一锅法制备羧酸的方法与流程

[0001]
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种一锅法制备羧酸的方法，以1，1-二溴烯烃、正丁基锂、异丙醇频哪醇硼酸酯、氯化氢和氧化剂为原料经一锅法制备得到相应的羧酸。


背景技术：

[0002]
羧酸作为一种重要的精细化学品和有机合成砌块，在医药、农业、香料、材料等领域具有广泛的实用性。
[0003]
羧酸是很多天然产物中包含的结构单元，例如饱和以及不饱和脂肪酸、猪去氧胆酸、松香酸等。羧酸也是重要的有机合成砌块，既可以衍生成酯、酰胺、酰卤、酸酐等重要的中间体，也可以进行脱酸反应和还原反应。
[0004]
在医药领域，羧酸及其衍生物也是很多药物的结构单元，例如双氯芬酸、萘普生、布洛芬、卡洛芬等属于非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛及解热作用。羧酸也是合成治疗慢性肾脏病透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进的拟钙剂西那卡塞、防治哮喘病的抗组胺类抗过敏药物氮卓斯丁、预防和治疗围手术期所致的心动过速或高血压，窦性心动过速药物艾司洛尔、抗风湿药甲基苯丙胺、调节血脂药阿托伐他汀和抗胆碱药阿托品等的重要中间体，在医药研发和应用领域有着重要的地位。
[0005]
在农业领域，羧酸及其衍生物是用于制备杀虫剂氰戊菊酯、仲丁威等；除草剂三氯苯乙酸、苯氧乙酸类衍生物和杀菌剂苯霜灵等的重要合成原料。
[0006]
在香料领域，羧酸及其衍生物广泛用于食品添加剂、清洁剂、洗涤剂、化妆品、空气清新剂、烟草和饮料等行业。
[0007]
在材料领域，羧酸及其衍生物可用于合成高性能固化剂、荧光增白剂、塑料等。例如，聚对苯二甲酸二乙酯(pet)可以制成聚酯纤维、绝缘薄膜和塑料等；生物降解材料聚乳酸(pla)可用于加工塑料制品、包装食品、快餐饭盒，以及医药行业中的一次性输液用具、免拆型手术缝合线等。
[0008]
现今，随着各行各业对于羧酸及其衍生物需求量日益增长，寻求简便、高效、廉价制备羧酸的方法引起合成化学家的极大兴趣。目前，制备羧酸的常见方法主要有醛、醇、烯烃、炔烃等氧化法；氰基、酰胺、酯等水解法，过渡金属催化下二氧化碳参与的羧化法以及过渡金属催化下一氧化碳参与的羰基化法等。近来，电催化、光催化以及生物催化法也运用到羧酸的合成中。上述方法中或多或少存在使用昂贵、非环境友好的氧化剂、有毒的原料、昂贵的过渡金属，或者是反应条件苛刻、操作繁琐以及实用性不广泛。因此，发展一种廉价简便高效一锅法制备羧酸方法在有机合成和工业应用上具有重要的实际意义。


技术实现要素：

[0009]
为了克服现有制备羧酸方法存在的不足，本发明的目的在于提供一种一锅法制备羧酸的方法，该方法使用无毒的反应试剂一锅法制备，操作简便，反应条件温和，无需金属
催化，绿色环保，官能团兼容性好。
[0010]
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0011]
一锅法制备羧酸的方法，1，1-二溴烯烃在正丁基锂作用下经过corey-fuchs过程，再与异丙醇频哪醇硼酸酯反应，然后经过氯化氢淬灭，最后经氧化剂氧化，分离纯化即得羧酸。
[0012]
优选的，所述1，1-二溴烯烃的结构式为：r为c
2
～c
10
的脂肪烃基、芳基、杂环芳基或含取代基的c
2
～c
10
的脂肪烃基。
[0013]
上述1，1-二溴烯烃的结构式中，r的选择范围较广。当r为c
2
～c
10
的脂肪烃基时，包括但不限于直链、支链、环状烷烃，例如正戊基、新戊基、环己基、环戊基、环丙基等；当r为芳基时，例如苯基或取代苯基，取代苯基的苯环上取代基的位置和数目不限，取代基包括但不限于烷氧基、苯氧基、甲基、苯基、异丁基、卤素、三氟甲基、炔基等；当r为杂环芳基时，例如萘环、噻吩、吲哚等；当r为含有取代基的c
2
～c
10
的脂肪烃基时，在任意一个碳原子上可以包括但不限于苯基、苯氧基、苄氧基、烷氧基、卤素、炔基、四氢吡咯，金刚烷等至少一种取代基。
[0014]
优选的，所述的1，1-二溴烯烃、正丁基锂、异丙醇频哪醇硼酸酯、氯化氢和氧化剂的摩尔比为1：2.1～2.5：1.5：1.5：1.5。
[0015]
优选的，所述的氧化剂为过氧单磺酸钾或间氯过氧苯甲酸。
[0016]
一种优选的一锅法制备羧酸的方法，具体包括如下步骤：
[0017]
1)氮气保护下，在0℃时，正丁基锂滴加到含有1，1-二溴烯烃的四氢呋喃溶液中搅拌反应1～3h，再加入异丙醇频哪醇硼酸酯继续反应1～3h，然后加入氯化氢淬灭反应；
[0018]
2)将反应液升至室温1h后，减压蒸馏除去溶剂后，以丙酮与水作为混合溶剂，再加入氧化剂，于25～70℃下搅拌反应8～20h，分离纯化即得羧酸。
[0019]
本发明的有益效果：
[0020]
本发明使用1，1-二溴烯烃为起始原料，一锅法制备，操作简便，无需使用金属催化，所用试剂均廉价易得且绿色环保，反应条件温和，底物适用性广，提供了一种快捷制备一系列含不同官能团羧酸的新途径。
附图说明
[0021]
图1为本发明实施例1制得的样品的核磁氢谱图；
[0022]
图2为本发明实施例1制得的样品的核磁碳谱图；
[0023]
图3为本发明实施例2制得的样品的核磁氢谱图；
[0024]
图4为本发明实施例2制得的样品的核磁碳谱图；
[0025]
图5为本发明实施例3制得的样品的核磁氢谱图；
[0026]
图6为本发明实施例3制得的样品的核磁碳谱图；
[0027]
图7为本发明实施例4制得的样品的核磁氢谱图；
[0028]
图8为本发明实施例4制得的样品的核磁碳谱图；
[0029]
图9为本发明实施例5制得的样品的核磁氢谱图；
[0030]
图10为本发明实施例5制得的样品的核磁碳谱图；
[0031]
图11为本发明实施例6制得的样品的核磁氢谱图；
[0032]
图12为本发明实施例6制得的样品的核磁碳谱图；
[0033]
图13为本发明实施例7制得的样品的核磁氢谱图；
[0034]
图14为本发明实施例7制得的样品的核磁碳谱图；
[0035]
图15为本发明实施例8制得的样品的核磁氢谱图；
[0036]
图16为本发明实施例8制得的样品的核磁碳谱图；
[0037]
图17为本发明实施例9制得的样品的核磁氢谱图；
[0038]
图18为本发明实施例9制得的样品的核磁碳谱图。
具体实施方式
[0039]
下面结合具体实施例对本发明进一步阐述。值得说明的是，这些实施例仅用于阐述本发明，不以任何方式对本发明加以限制。实际应用中技术人员根据本发明做出的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。反应方程式均为式(1)所示：
[0040][0041]
实施例1
[0042]
在0℃下，将正丁基锂(3ml，2.5m，2.5当量)滴加到1-(2,2-二溴乙烯基)-2-甲氧基苯(876mg,1.0当量)的四氢呋喃溶液(15ml)中反应1.5h，再将异丙醇频哪醇硼酸酯(837mg,1.5当量)滴加至混合溶液中，继续反应2h，加入氯化氢溶液(4m in dioxane,1.5当量)淬灭，反应升至室温1h后，减压除去溶剂后，加入丙酮和水的混合溶剂(30ml,v/v＝1:1),再加入过氧单磺酸钾(2.766g,1.5当量)，置于50℃中搅拌12h，分离纯化即得收率为71％的2-甲氧基苯乙酸355mg。
[0043]
氢谱、碳谱数据分别如下：
[0044]
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ11.42(br,1h),7.25(t,j＝7.8hz,1h),7.17(d,j＝7.4hz,1h),6.90(t,j＝7.4hz,1h),6.86(d,j＝8.2hz,1h),3.79(s,3h),3.65(s,2h)；
[0045]
13
c nmr(100mhz,cdcl
3
)δ178.3,157.4,130.9,128.8,122.3,120.5,110.5,55.4,35.7。
[0046]
实施例2
[0047]
在0℃下，将正丁基锂(3ml，2.5m，2.5当量)滴加到1-(2,2-二溴乙烯基)-4-异丁苯(954mg,1.0当量)的四氢呋喃溶液(15ml)中反应1.5h，再将异丙醇频哪醇硼酸酯(837mg,1.5当量)滴加至混合溶液中，继续反应2h，加入氯化氢溶液(4m in dioxane,1.5当量)淬灭，反应升至室温1h后，减压除去溶剂后，加入丙酮和水的混合溶剂(30ml,v/v＝1:1),再加入过氧单磺酸钾(2.766g,1.5当量)，置于50℃中搅拌12h，分离纯化即得收率为76％的4-异丁基苯乙酸436mg。
[0048]
氢谱、碳谱数据分别如下：
[0049]
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ7.18(d,j＝7.9hz,2h),7.10(d,j＝7.8hz,2h),3.61(s,2h),2.45(d,j＝7.2hz,2h),1.91
–
1.78(m,1h),0.89(d,j＝6.6hz,6h)；
[0050]
13
c nmr(100mhz,cdcl
3
)δ178.0,140.8,130.4,129.4,129.0,45.1,40.7,30.2,22.4。
[0051]
实施例3
[0052]
在0℃下，将正丁基锂(3ml，2.5m，2.5当量)滴加到1-氯-4-(2,2-二溴乙烯基)苯(890mg,1.0当量)的四氢呋喃溶液(15ml)中反应1.5h，再将异丙醇频哪醇硼酸酯(837mg,1.5当量)滴加至混合溶液中，继续反应2h，加入氯化氢溶液(4m in dioxane,1.5当量)淬灭，反应升至室温1h后，减压除去溶剂后，加入丙酮和水的混合溶剂(30ml,v/v＝1:1),再加入过氧单磺酸钾(2.766g,1.5当量)，置于50℃中搅拌12h，分离纯化即得收率为67％的4-氯苯乙酸341mg。
[0053]
氢谱、碳谱数据分别如下：
[0054]
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ10.60(br,1h),7.30(d,j＝8.4hz,2h),7.21(d,j＝8.3hz,2h),3.62(s,2h)；
[0055]
13
c nmr(100mhz,cdcl
3
)δ177.6,133.4,131.6,130.7,128.8,40.3。
[0056]
实施例4
[0057]
在0℃下，将正丁基锂(3ml，2.5m，2.5当量)滴加到1-(2,2-二溴乙烯基)-3-(三氟甲基)苯(990mg,1.0当量)的四氢呋喃溶液(15ml)中反应1.5h，再将异丙醇频哪醇硼酸酯(837mg,1.5当量)滴加至混合溶液中，继续反应2h，加入氯化氢溶液(4m in dioxane,1.5当量)淬灭，反应升至室温1h后，减压除去溶剂后，加入丙酮和水的混合溶剂(30ml,v/v＝1:1),再加入过氧单磺酸钾(2.766g,1.5当量)，置于50℃中搅拌12h，分离纯化即得收率为76％的3-(三氟甲基)苯乙酸462mg。
[0058]
氢谱、碳谱数据分别如下：
[0059]
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ10.69(br,1h),7.57
–
7.52(m,2h),7.50
–
7.41(m,2h),3.71(s,2h)；
[0060]
13
c nmr(100mhz,cdcl
3
)δ177.3,134.0,132.8(d,j＝1.2hz),131.0(q,j＝32.4hz),129.1,126.2(q,j＝3.9hz),124.3(q,j＝3.8hz),124.0(q,j＝273.3hz),40.7。
[0061]
实施例5
[0062]
在0℃下，将正丁基锂(3ml，2.5m，2.5当量)滴加到2-(2,2-二溴乙烯基)-1,3,5-三甲基苯(912mg,1.0当量)的四氢呋喃溶液(15ml)中反应1.5h，再将异丙醇频哪醇硼酸酯(837mg,1.5当量)滴加至混合溶液中，继续反应2h，加入氯化氢溶液(4m in dioxane,1.5当量)淬灭，反应升至室温1h后，减压除去溶剂后，加入丙酮和水的混合溶剂(30ml,v/v＝1:1)，再加入过氧单磺酸钾(2.766g,1.5当量)，置于50℃中搅拌12h，分离纯化即得收率为75％的1,3,5-三甲基苯乙酸401mg。
[0063]
氢谱、碳谱数据分别如下：
[0064]
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ11.13(br,1h),6.87(d,j＝3.2hz,2h),3.67(d,j＝3.6hz,2h),2.29(d,j＝4.2hz,6h),2.25(d,j＝4.2hz,3h)；
[0065]
13
c nmr(100mhz,cdcl
3
)δ178.2,137.0,136.8,129.0,127.8,34.7,20.9,20.1。
[0066]
实施例6
[0067]
在0℃下，将正丁基锂(3ml，2.5m，2.5当量)滴加到2-(2,2-二溴乙烯基)萘(936mg,1.0当量)的四氢呋喃溶液(15ml)中反应1.5h，再将异丙醇频哪醇硼酸酯(837mg,1.5当量)
滴加至混合溶液中，继续反应2h，加入氯化氢溶液(4m in dioxane,1.5当量)淬灭，反应升至室温1h后，减压除去溶剂后，加入丙酮和水的混合溶剂(30ml,v/v＝1:1),再加入过氧单磺酸钾(2.766g,1.5当量)，置于50℃中搅拌12h，分离纯化即得收率为71％的2-萘乙酸398mg。
[0068]
氢谱、碳谱数据分别如下：
[0069]
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ10.89(br,1h),7.85
–
7.76(m,3h),7.72(s,1h),7.50
–
7.42(m,2h),7.40(dd,j＝8.4,1.3hz,1h),3.80(s,2h)；
[0070]
13
c nmr(100mhz,cdcl
3
)δ177.8,133.4,132.5,130.7,128.3,128.2,127.66,127.65,127.3,126.2,125.9,41.2。
[0071]
实施例7
[0072]
在0℃下，将正丁基锂(6ml，2.5m，5.0当量)滴加到1,4-双(2,2-二溴乙烯基)苯(1.338g,1.0当量)的四氢呋喃溶液(15ml)中反应1.5h，再将异丙醇频哪醇硼酸酯(1.674g,3.0当量)滴加至混合溶液中，继续反应2h，加入氯化氢溶液(4m in dioxane,3.0当量)淬灭，反应升至室温1h后，减压除去溶剂后，加入丙酮和水的混合溶剂(30ml,v/v＝1:1),再加入过氧单磺酸钾(5.532g,3.0当量)，置于50℃中搅拌12h，分离纯化即得收率为60％的1,4-苯二乙酸350mg。
[0073]
氢谱、碳谱数据分别如下：
[0074]
1
h nmr(400mhz,dmso-d
6
)δ12.30(br,2h),7.19(s,4h),3.54(s,4h)；
[0075]
13
c nmr(100mhz,dmso-d
6
)δ172.7,133.3,129.3,40.4。
[0076]
实施例8
[0077]
在0℃下，将正丁基锂(3ml，2.5m，2.5当量)滴加到(2,2-二溴乙烯基)环己烷(804mg,1.0当量)的四氢呋喃溶液(15ml)中反应1.5h，再将异丙醇频哪醇硼酸酯(837mg,1.5当量)滴加至混合溶液中，继续反应2h，加入氯化氢溶液(4m in dioxane,1.5当量)淬灭，反应升至室温1h后，减压除去溶剂后，加入丙酮和水的混合溶剂(30ml,v/v＝1:1),再加入过氧单磺酸钾(2.766g,1.5当量)，置于50℃中搅拌12h，分离纯化即得收率为75％的2-环己基乙酸371mg。
[0078]
氢谱、碳谱数据分别如下：
[0079]
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ11.18(br,1h),2.22(d,j＝6.7hz,2h),1.85
–
1.61(m,6h),1.36
–
1.21(m,2h),1.21
–
1.09(m,1h),1.05
–
0.92(m,2h)；
[0080]
13
c nmr(100mhz,cdcl
3
)δ179.9,41.9,34.6,32.9,26.1,26.0。
[0081]
实施例9
[0082]
在0℃下，将正丁基锂(3ml，2.5m，2.5当量)滴加到(3r，5r，7r)-1-(2,2-二溴乙烯基)金刚烷(960mg,1.0当量)的四氢呋喃溶液(15ml)中反应1.5h，再将异丙醇频哪醇硼酸酯(837mg,1.5当量)滴加至混合溶液中，继续反应2h，加入氯化氢溶液(4m in dioxane,1.5当量)淬灭，反应升至室温1h后，减压除去溶剂后，加入丙酮和水的混合溶剂(30ml,v/v＝1:1),再加入过氧单磺酸钾(2.766g,1.5当量)，置于50℃中搅拌12h，分离纯化即得收率为77％的2-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)乙酸450mg。
[0083]
氢谱、碳谱数据分别如下：
[0084]
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ11.56(br,1h),2.10(s,2h),2.02
–
1.95(m,3h),1.74
–
1.62
(m,12h)；
[0085]
13
c nmr(100 mhz,cdcl
3
)δ178.4,48.7,42.3,36.7,32.7,28.6。