SSTR5拮抗剂的制作方法

文档序号:32299060发布日期:2022-11-23 07:06阅读:来源:国知局

技术特征:
1.式(i)的化合物:或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:x为

o



nr3–


c(r4)2–
;y为

c(=o)



s(=o)2–
;环a为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基;环b为芳基或杂芳基;k为

(ch2)
j

g;g为

s(=o)2oh、

s(=o)oh或

s(=o)2nh2;j为0-4;每个r1和r2独立地为氢、c
1-6
烷基或c
1-6
氟烷基;或一个r1和一个r2一起形成环;r3为氢、c
1-6
烷基、c
1-6
氟烷基或c
3-6
环烷基;每个r4独立地为氢、c
1-6
烷基、c
1-6
氟烷基或c
3-6
环烷基;每个r
a
独立地为卤素、

oh、

o

(c
1-c6烷基)、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、3至8元杂环烷基,其中每个烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、

cn、

oh、

o

(c
1-c6烷基)、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6羟烷基、

o

(c
1-c6氟烷基)、c
3-c6环烷基和3至6元杂环烷基;每个r
b
独立地为卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烯基、3至8元杂环烷基、3至8元杂环烯基、芳基、杂芳基、

cn、

or9、

och2r9、

co2r9、

ch2co2r9、

oc(=o)r9、

c(=o)n(r9)2、

n(r9)2、

nr9c(=o)r9、

nr9c(=o)or
10


oc(=o)nr9、

nr9c(=o)n(r9)2、

c(r9)=n

or9、

sr9、

s(=o)r
10


s(=o)2r
10


s(=o)2n(r9)2、

p(=o)(or9)2、

p(=o)(or9)r
10


p(=o)(r
10
)2,其中每个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、

cn、

oh、

o

(c
1-c6烷基)、

co2–
(c
1-c6烷基)、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6羟烷基、

o

(c
1-c6氟烷基)、c
3-c6环烷基和3至6元杂环烷基;并且其中每个环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、

cn、

oh、=o、

o

(c
1-c6烷基)、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6羟烷基、

o

(c
1-c6氟烷基)、c
3-c6环烷基和3至6元杂环烷基;每个r9独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
3-c6环烷基、3至8元杂环烷基、苯基和单环杂芳基,其中每个烷基、氟烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、

cn、

oh、

o

(c
1-c6烷基)、

nh2、

nh(c
1-c6烷基)、

n(c
1-c6烷基)2、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6羟烷基、

o

(c
1-c6氟烷基)、c
3-c6环烷基、3至6元杂环烷
基和或同一n原子上的两个r9与它们所连接的n原子一起形成含n杂环,所述含n杂环未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、

cn、

oh、

o

(c
1-c6烷基)、

nh2、

nh(c
1-c6烷基)、

n(c
1-c6烷基)2、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6羟烷基、

o

(c
1-c6氟烷基)、c
3-c6环烷基和3至6元杂环烷基;每个r
10
独立地选自c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
3-c6环烷基、3至8元杂环烷基、苯基和单环杂芳基,其中每个烷基、氟烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、

cn、

oh、

o

(c
1-c6烷基)、

nh2、

nh(c
1-c6烷基)、

n(c
1-c6烷基)2、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6羟烷基、

o

(c
1-c6氟烷基)、c
3-c6环烷基、3至6元杂环烷基和m为1或2;n为1或2;p为0-4;且q为0-4。2.根据权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:环b为苯基或6元杂芳基;每个r1和r2独立地为氢或c
1-6
烷基;m为2;且n为2。3.根据权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中所述化合物具有式(ia-1)的结构,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构:4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:x为

o

,且y为

c(=o)

;或x为

nr3–
,且y为

c(=o)

;或x为

c(r4)2–
;且y为

c(=o)

;或x为

o

,且y为

s(=o)2–
;或x为

nr3–
,且y为

s(=o)2–
;或x为

c(r4)2–
;且y为

s(=o)2–

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:x为

o

,且y为

c(=o)

;或x为

nr3–
,且y为

c(=o)

;或x为

c(r4)2–
;且y为

c(=o)

;或x为

nr3–
,且y为

s(=o)2–
。6.根据权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中所述化合物具有式(ib)、式(ic)、式(id)或式(ie)的结构,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构:7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:每个r
b
独立地为卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烯基、3至8元杂环烷基、3至8元杂环烯基、芳基、杂芳基、

cn、

or9、

och2r9、

co2r9、

ch2co2r9、

oc(=o)r9、

c(=o)n(r9)2、

n(r9)2、

nr9c(=o)r9、

nr9c(=o)or
10


oc(=o)nr9、

nr9c(=o)n(r9)2、

c(r9)=n

or9、

sr9、

s(=o)r
10


s(=o)2r
10


s(=o)2n(r9)2、

p(=o)(or9)2、

p(=o)(or9)r
10


p(=o)(r
10
)2,其中每个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、

cn、

oh、

o

(c
1-c6烷基)、

co2–
(c
1-c6烷基)、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6羟烷基、

o

(c
1-c6氟烷基)、c
3-c6环烷基和3至6元杂环烷基;并且其中每个环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、

cn、

oh、=o、

o

(c
1-c6烷基)、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6羟烷基、

o

(c
1-c6氟烷基)、c
3-c6环烷基和3至6元杂环烷基;且p为1-4。8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:每个r
b
独立地为卤素、c
1-c6烷基、苯基、c
3-c6环烷基、3至6元杂环烷基、3至6元杂环烯基、5元杂芳基、6元杂芳基、

cn、

or9、

ch2co2r9、

co2r9、

c(=o)n(r9)2、

n(r9)2、

s(=o)2r
10


s(=o)2n(r9)2或

p(=o)(r
10
)2,其中每个烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、

cn、

oh、

o

(c
1-c6烷基)、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6羟烷
基、

o

(c
1-c6氟烷基)、c
3-c6环烷基和3至6元杂环烷基;并且其中每个环烷基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、

cn、

oh、=o、

o

(c
1-c6烷基)、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6羟烷基、

o

(c
1-c6氟烷基)、c
3-c6环烷基和3至6元杂环烷基。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:每个r
b
独立地为卤素、c
1-c6烷基、苯基、c
3-c6环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、

cn、

or9、

ch2co2r9、

co2r9、

c(=o)n(r9)2或

s(=o)2r
10
,其中每个烷基、环烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代:

f、

cl、

br、

cn、

oh、

ch2oh、

o

(c
1-c6烷基)、c
1-c6烷基和c
1-c6氟烷基。10.根据权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中所述化合物具有式(if)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构:11.根据权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中所述化合物具有式(ig)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构:12.根据权利要求11所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:r
b
为苯基、噁二唑基、吡啶基、

cn、

ch2co2r9、

co2r9或

s(=o)2r
10
,其中苯基、噁二唑基或吡啶基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代:

f、

cl、

br、

cn、

oh、

ch2oh、

o

(c
1-c6烷基)、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基。13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:环a为苯基、单环杂芳基、单环环烷基、螺环环烷基、桥联环烷基、单环杂环烷基、螺环杂环烷基或桥联杂环烷基;每个r
a
独立地为卤素、

oh、

o

(c
1-c6烷基)、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基,其中每个烷基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、

cn、

oh、

o

(c
1-c6烷基)、c
1-c6烷基和c
1-c6氟烷基;且
烷基和c
1-c6氟烷基;且q为0-2。24.根据权利要求23所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:每个r
a
独立地为卤素、

oh、

o

(c
1-c6烷基)或c
1-c6烷基。25.根据权利要求24所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:每个r
a
独立地为c
1-c6烷基。26.根据权利要求17-22中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:q为0。27.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:x为

nr3–
,且y为

c(=o)

;或x为

c(r4)2–
;且y为

c(=o)

;或x为

o

,且y为

s(=o)2–
;或x为

nr3–
,且y为

s(=o)2–
;或x为

c(r4)2–
;且y为

s(=o)2–
。28.根据权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中所述化合物具有式(ih-1)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构:29.根据权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中所述化合物具有式(ii)、式(ij)、式(ik)或式(il)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构:
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:k为

(ch2)
j

g;且j为0或1。31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:g为

s(=o)2(oh)或

s(=o)oh。32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:g为

s(=o)2(oh);且j为0或1。33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:k为

(ch2)
j
s(=o)2(oh);且j为0或1。34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中:k为

s(=o)2(oh)。35.根据权利要求34所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药,其中所述化合物具有式(ij-c)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构:36.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物为:
4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯磺酸;4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苄基)-2-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲氧羰基)苄基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯磺酸;(4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯基)甲磺酸;3-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;(3-(8-((5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酸;4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-(5-环丁基-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-((5-环丁基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(异丙氧羰基)苄基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯磺酸;4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯磺酸;4-(8-((5-乙氧基-4'-氟-2-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-(5-环丙基-4-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-((6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-((6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-((5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二
氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-((2-环丁基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-(5-环丙基-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2-乙氧苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-((5-(苄氧基)-2-环丙基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-((2-环丙基-4'-氟-5-羟基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸;4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯亚磺酸;((1s,3s)-3-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)环丁基)甲磺酸;((1r,3r)-3-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)环丁基)甲磺酸;(3-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酸;(3-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酸;4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺;4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苄基)-2-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。37.一种药物组合物,其包含权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药以及至少一种药学上可接受的赋形剂。38.一种在有需要的对象中治疗涉及肠脑轴的病况或病症的方法,所述方法包括向对象施用治疗有效量的权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。39.根据权利要求38所述的方法,其中所述病况或病症与sstr5活性有关。40.根据权利要求38或39所述的方法,其中所述病况或病症为代谢病症。41.根据权利要求40所述的方法,其中所述病况或病症为2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝炎或高血压。42.根据权利要求38或39所述的方法,其中所述病况或病症为营养病症。43.根据权利要求42所述的方法,其中所述病况或病症为短肠综合征、肠衰竭或肠功能不全。44.一种增加体重减轻或防止体重增加或体重反弹的方法,所述方法包括向对象施用
治疗有效量的权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。45.根据权利要求44所述的方法,其中所述对象已经进行了减重手术。46.一种在有需要的对象中治疗胃肠损伤的方法,所述胃肠损伤由诸如放射或化学疗法的毒性伤害引起,所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。47.根据权利要求38-46中任一项所述的方法,其中所述化合物是肠限制性的。48.根据权利要求47所述的方法,其中所述化合物具有低全身暴露量。49.根据权利要求38-48中任一项所述的方法,其还包括向所述对象施用一种或多种额外的治疗剂。50.根据权利要求49所述的方法,其中所述一种或多种额外的治疗剂选自tgr5激动剂、gpr40激动剂、gpr119激动剂、cck1激动剂、pde4抑制剂、dpp-4抑制剂、glp-1受体激动剂、二甲双胍或其组合。51.根据权利要求50所述的方法,其中所述tgr5激动剂、gpr40激动剂、gpr119激动剂或cck1激动剂是肠限制性的。

技术总结
本公开内容至少部分针对用于治疗涉及肠脑轴的病况或病症的SSTR5拮抗剂。在一些实施方案中,SSTR5拮抗剂是肠限制性化合物。在一些实施方案中,病况或病症是代谢病症,诸如糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH),或营养病症,诸如短肠综合征。诸如短肠综合征。


技术研发人员:伊雅苏
受保护的技术使用者:卡尔优普公司
技术研发日:2020.12.02
技术公布日:2022/11/22
当前第2页1 2 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1