一种工业化生产舒林酸的方法与流程

本发明涉及药物合成，具体涉及一种工业化生产舒林酸的方法。

背景技术：

1、舒林酸是一种非甾体抗炎药，主要用于治疗疼痛、类风湿性关节炎、腰痛性脊柱炎和痛风性关节炎，这种药物也被用于治疗早产、糖尿病和老年性白内障。进一步研究表明舒林酸还具有抑制肿瘤细胞生长的能力，所以舒林酸在肿瘤治疗中的应用研究引起了世界科学界的广泛关注，成为一个热点研究领域。

2、关于舒林酸的合成方法国内外报道较多，主要方法是以4-氟苯甲醛为起始原料经过缩合，钯碳加氢还原，多聚磷酸成环，水解得到5-氟-2-甲基-3-茚乙酸，再与对硫基苯甲醛加成，最后用高碘酸钠氧化得到舒林酸：

3、

4、此方法具有明显的缺点，第二步使用贵重金属催化加氢，第三步使用大量的多聚磷酸成环，反应完毕加水淬灭反应，导致产生大量的含磷废水，对环境造成污染，此步底物反应不完全，有大量的杂质生成，产物不易纯化；第五步使用大量的甲醇钠甲醇溶液，反应结束后加入大量的水淬灭，导致大量的甲醇无法回收，产生大量的废溶剂，给后续三废处理增加难度；最后一步使用昂贵的高碘酸钠作氧化剂，生产成本增高。

5、2006年，曾卓等人提出以4-甲磺酰基苄溴为原料合成舒林酸：

6、

7、该方法文献报道收率低于30％，同时由于此反应中涉及到锌格氏试剂的制备和使用，工业化生产的问题很难解决。

8、综合前文所述，现行合成舒林酸的方法可以通过不同的路线实现。但是，正如前面内容提到的对于不同的路线各自有各自的明显的缺点，如产物纯度低、收率低、工艺成本高、污染大、操作复杂、工艺条件苛刻、难实现工业化生产等。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是克服背景技术的技术缺陷，提供一种收率高、成本低的工业化生产舒林酸的方法。本发明生产舒林酸的方法，工艺步骤简单，所使用起始原料化合物1(5-氟-2-1-(4-甲硫基苄基)茚)价格便宜易得，便于实现工业化；另外，本发明在整个制备过程中无有害物质产生，对环境无污染，且反应条件温和，操作安全。

2、本发明解决上述技术问题所采用的技术方案如下：

3、一种工业化生产舒林酸的方法，包括如下步骤：

4、(1)化合物2的合成：

5、以化合物1(5-氟-2-1-(4-甲硫基苄基)茚)为起始原料，以甲醇为溶剂，在三通b(苄基三甲基氢氧化铵)的催化下与乙醛酸反应，得到化合物2；

6、所述步骤(1)中，所述三通b与化合物1的摩尔比为1～3：1；

7、所述步骤(1)中，反应温度为0～50℃；

8、(2)化合物3的合成：

9、以化合物2为起始原料，以乙酸为溶剂，在氢溴酸乙酸催化下异构化，甲苯结晶得到化合物3；

10、所述步骤(2)中，所述乙酸与化合物2的质量比为2～10：1；

11、所述步骤(2)中，所述氢溴酸乙酸与化合物2的摩尔比为0.03～1：1；

12、所述步骤(2)中，反应温度为25～110℃；

13、(3)化合物4的合成：

14、以化合物3为起始原料，以二氯甲烷为溶剂，在乙酸催化下用h2o2氧化，乙酸乙酯结晶得到化合物4，即舒林酸粗品；

15、所述步骤(3)中，所述h2o2与化合物3的摩尔比为1～5：1；

16、所述步骤(3)中，反应温度为25～80℃；

17、(4)化合物4的精制：

18、将所述步骤(3)制得的化合物4经异丙醇重结晶后得到高纯度的舒林酸成品；

19、所述步骤(4)中，所述异丙醇与化合物4的质量比为1～10：1。具体而言，本发明工业化生产舒林酸的方法，包括如下步骤：

20、(1)化合物2的合成：

21、在容器中加入化合物1(5-氟-2-1-(4-甲硫基苄基)茚)，催化剂三通b(苄基三甲基氢氧化铵)，甲醇，加料毕，开启搅拌，在室温下开始滴加乙醛酸，滴加毕进行保温反应，反应结束后用hcl水溶液调ph至2～4，过滤，得到化合物2；

22、所述步骤(1)中，所述催化剂三通b与化合物1的摩尔比为1～3：1；

23、所述步骤(1)中，所述甲醇与化合物1的质量比为1～3：1；

24、所述步骤(1)中，所述乙醛酸与化合物1的摩尔比为1：1～2；

25、(2)化合物3的合成：

26、在容器中加入所述步骤(1)制得的化合物2，乙酸，加料毕，开启搅拌，加入催化剂氢溴酸乙酸溶液，升温至25～110℃后保温反应至反应结束，减压蒸馏出乙酸，加入甲苯进行精制，过滤干燥，得到化合物3；

27、所述步骤(2)中，所述乙酸与化合物2的质量比为2～10：1；

28、所述步骤(2)中，所述催化剂氢溴酸乙酸与化合物2的摩尔比为0.03～1：1；

29、(3)化合物4的合成：

30、在容器中加入所述步骤(2)制得的化合物3，催化剂乙酸，二氯甲烷，加料毕，开启搅拌，加入h2o2，加热升温至25～80℃，保温反应至反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液搅拌淬灭反应，淬灭反应后，加入水搅拌静置分层，水相用二氯甲烷萃取，有机相浓缩出二氯甲烷，加入乙酸乙酯进行精制，过滤干燥，得到化合物4，即舒林酸粗品；

31、所述步骤(3)中，所述乙酸与化合物3的质量比为1～3：1；

32、所述步骤(3)中，进行化合物4合成时的二氯甲烷与化合物3的质量比为4～8：1；

33、所述步骤(3)中，所述h2o2与化合物3的摩尔比为1～5：1；

34、(4)化合物4的精制：

35、在容器中加入异丙醇，所述步骤(3)制得的化合物4，搅拌下加热至75～85℃，待物料完全溶解后，缓慢降温至0～10℃进行重结晶，过滤干燥得到舒林酸成品；

36、所述步骤(4)中，所述异丙醇与化合物4的质量比为1～10：1。

37、优选地，所述步骤(1)中，所述催化剂三通b与化合物1的摩尔比为1.8～2.2：1。

38、优选地，所述步骤(1)中，所述乙醛酸的浓度为50％。

39、优选地，所述步骤(1)中，所述保温反应的温度为0～50℃。

40、更优选地，所述步骤(1)中，所述保温反应的温度为30～40℃。

41、优选地，所述步骤(1)中，所述保温反应的时间为3～5小时。

42、优选地，所述步骤(2)中，所述乙酸与化合物2的质量比为6～10：1。

43、优选地，所述步骤(2)中，所述催化剂氢溴酸乙酸与化合物2的摩尔比为0.1～0.3：1。

44、优选地，所述步骤(2)中，所述催化剂氢溴酸乙酸溶液的浓度为33％。

45、优选地，所述步骤(2)中，所述保温反应的温度为70～100℃。

46、更优选地，所述步骤(2)中，所述保温反应的温度为85～95℃。

47、优选地，所述步骤(2)中，所述保温反应的时间为3～5小时。

48、优选地，所述步骤(2)中，所述甲苯与化合物2的质量比为3～4:1。

49、优选地，所述步骤(3)中，所述h2o2与化合物3的摩尔比为1～1.2：1。

50、优选地，所述步骤(3)中，所述h2o2的浓度为30％。

51、优选地，所述步骤(3)中，所述保温反应的温度为30～50℃。

52、更优选地，所述步骤(3)中，所述保温反应的温度为30～40℃。

53、优选地，所述步骤(3)中，所述保温反应的时间为3～5小时。

54、优选地，所述步骤(3)中，所述硫代硫酸钠水溶液的浓度为10％。

55、优选地，所述步骤(3)中，所述硫代硫酸钠水溶液与化合物3的质量比为0.2～1：1。

56、优选地，所述步骤(3)中，所述水与化合物3的质量比为1～3：1。

57、优选地，所述步骤(3)中，所述萃取时的二氯甲烷与化合物3的质量比为0.5～1：1。

58、优选地，所述步骤(3)中，所述萃取的次数为2次。

59、优选地，所述步骤(3)中，所述乙酸乙酯与化合物3的质量比为3～6:1。

60、优选地，所述步骤(4)中，所述异丙醇与化合物4的质量比为4～7：1。

61、本发明的基本原理：

62、本发明工业化生产舒林酸的工艺路线如图1所示。

63、具体而言，本发明工业化生产舒林酸的方法，包括如下步骤：

64、(1)在0～50℃条件和1～3倍三通b(苄基三甲基氢氧化铵)的催化下，化合物1(5-氟-2-1-(4-甲硫基苄基)茚)与乙醛酸缩合得到化合物2，反应式如下：

65、

66、(2)所述化合物2在氢溴酸乙酸溶液中进行异构化反应得到化合物3，反应式如下：

67、

68、(3)所述化合物3经双氧水h2o2氧化反应得到化合物4，该化合物4即舒林酸粗品，反应式如下：

69、

70、(4)所述化合物4经异丙醇重结晶后得到高纯度的舒林酸。

71、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

72、(1)本发明提供了一种工业化生产舒林酸的方法，其合成工艺简便，操作安全简单，生产过程环境友好，达到减少三废、降低生产成本的目的；

73、(2)本发明在制备化合物2时，是采用三通b在30～40℃催化下反应，主产物纯度大于95％，反应条件温和，操作简单，工艺时间短，物料纯度高，不用提纯即可用于下一步；

74、(3)本发明在制备化合物3时，是采用33％hbr乙酸溶液在70～100℃下催化进行异构化重排反应至反应结束后，回收出溶剂乙酸循环利用；固体用甲苯结晶，物料纯度大于98％，物料收率93％～95％，操作简单，物料收率高，三废少，降低了工艺生产成本；本发明对比例1中的第二步异构化反应采用30％的盐酸溶液进行催化异构化反应，中间体纯度仅为85.6％，收率仅为71.7％；相比之下，本发明采用hbr在乙酸中催化异构化反应，在收率、中间体纯度、杂质和三废等各方面都有明显的优势，更适合工业化生产；

75、(4)本发明在制备舒林酸粗品化合物4时，是采用h2o2为氧化剂，乙酸和二氯甲烷为反应溶剂，在30～50℃中氧化反应，化合物纯度大于98％，反应条件温和，反应速度快，物料纯度高，容易实现工业化生产；

76、(4)本发明在制备化合物3时，化合物2不用提纯直接用于下一步，操作简单，物料收率高，四步总收率在75％～85％，单步收率在93％～95％；而且此绿色的合成工艺流程短，反应条件温和，操作简便，溶剂回收循环利用，降低三废的排放，保护了环境。