本发明属于化工合成，具体涉及一种胞磷胆碱重要中间体胞苷的合成方法。
背景技术：
1、胞苷即胞嘧啶核苷，是核酸中的主要碱基组成成分，作为非常重要的医药中间体，可以用来制备抗病毒、抗肿瘤的阿糖胞苷和胞磷胆碱等药物。目前文献中报道的合成胞苷的方法有以下几种：
2、1、nishimara等人早在1964年就提出了一种化学合成胞苷的新方法，即利用硅醚保护的n4-乙酰基胞嘧啶与1-氯代三苯基甲酰基核糖(α与β混合体)在加热回流条件下反应生成混合构型胞苷(α构型与β构型)，然后利用重结晶和柱层析相结合将两种异构体分离，分别得到α-胞苷和β-构型(天然胞苷)。该方法的缺点是流程复杂、收率低，其原料1-氯代三苯甲酰基核糖不易得到，且是α，β两种构型的混合体，其参与反应后生成物也是两种异构体，后处理困难。该方法无法实现规模化生产。
3、2、helmut等人利用尿苷为原料，经过六甲基硅胺烷硅醚化得到4,2’,5’-四硅醚化尿苷，然后在干燥的容器中一步高压氨解得到胞苷。该方法的起始原料为尿苷，尿苷本身也是一种天然核苷，是难得的生化试剂。而以昂贵的尿苷为原料将其硅醚化，然后经过强制条件165℃，25个大气压下氨解，使2’,3’,5’位的硅醚保护基脱离，还原羟基，使4位硅醚保护基氨解变为氨基。这一步收率低，且反应条件苛刻，该方案难以实现工业化生产。
4、3、sugiuray等人以胞嘧啶为原料，用异丁酸酐酰基化得到n4-异丁酰基胞嘧啶，再与1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰基呋喃核糖进行缩合，氨解制备胞苷。该法所用原料异丁酸酐以及1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰基呋喃核糖价格较高，且收率低，不适合工业化生产。
5、4、vorbruggenh等人以全硅醚化的胞嘧啶和1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰基核糖在三氟甲磺酸三甲基硅酯催化作用下经过缩合，脱保护制备胞苷。该方法中，硅醚化的胞嘧啶易潮解，原料1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰核糖不易得到，并且该方法收率低，无法工业化生产。
6、可见，现有胞苷合成方法存在工艺复杂、反应条件苛刻、成本高、收率低、难以获得单一构型胞苷、无法工业化生产等问题。如何提供一种工艺简单、反应条件温和、成本低、收率和纯度高、构型单一、适宜工业化大生产的胞苷合成方法需要进一步研究。
技术实现思路
1、为了解决现有胞苷合成方法工艺复杂、反应条件苛刻、成本高、收率低、难以获得单一构型胞苷、无法工业化生产等问题，本发明提供了一种胞磷胆碱重要中间体胞苷的合成方法。
2、本发明提供了一种胞苷的合成方法，它包括如下步骤：
3、(1)硅醚保护：以六甲基二硅氮烷为保护剂，催化剂作用下与4-氨基-2-羰基嘧啶反应，对4-氨基-2-羰基嘧啶进行硅醚保护，得到产物；
4、(2)缩合反应：在步骤(1)反应得到的产物中加入溶剂、四乙酰基核糖和路易斯酸催化剂，进行缩合反应；
5、(3)氨解：在步骤(2)反应得到的反应物中加入正丁胺，在溶剂中反应，即得胞苷。
6、进一步地，
7、步骤(1)中，所述六甲基二硅氮烷、4-氨基-2-羰基嘧啶和催化剂的质量比为(20～25)：(8～15)：(0.1～1)；
8、和/或，步骤(1)中，所述反应温度为115～120℃；
9、和/或，步骤(1)中，所述反应时间为4～6h；
10、和/或，步骤(1)中，所述反应后将反应液减压浓缩至干，得产物；
11、优选地，
12、步骤(1)中，所述催化剂为硫酸铵。
13、进一步地，
14、步骤(2)中，所述四乙酰基核糖和路易斯酸催化剂与步骤(1)的4-氨基-2-羰基嘧啶的质量比为(20～40)：(20～40)：(8～15)；
15、和/或，步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷；
16、和/或，所述路易斯酸催化剂为无水四氯化锡。
17、进一步地，
18、步骤(2)中，所述加入溶剂和四乙酰基核糖时，温度为30～38℃；
19、和/或，步骤(2)中，所述加入路易斯酸催化剂时，温度为20～30℃；
20、和/或，步骤(2)中，所述路易斯酸催化剂是溶于溶剂后滴入；
21、和/或，步骤(2)中，所述缩合反应的温度为-5～5℃；
22、和/或，步骤(2)中，所述缩合反应的时间为0.5～1h；
23、和/或，步骤(2)中，所述进行缩合反应前加入纯化水，所述纯化水与四乙酰基核糖的质量比为(10～20)：(30～40)；
24、优选地，步骤(2)中，所述进行缩合反应时搅拌。
25、进一步地，
26、步骤(3)中，所述在步骤(2)反应物中加入正丁胺前要对反应物提纯，所述提纯方法包括如下步骤：
27、将反应物抽滤，在滤液中加入10％碳酸钠水溶液搅拌后分离出溶剂相，然后真空减压浓缩至无液滴滴下。
28、进一步地，
29、所述溶剂相为二氯甲烷相；
30、和/或，所述真空的真空度为-0.06mpa～-0.09mpa。
31、进一步地，
32、步骤(3)中，所述溶剂为无水乙醇。
33、进一步地，
34、步骤(3)中，所述正丁胺与步骤(2)中四乙酰基核糖的质量比为(20～30)：(30～40)；
35、和/或，步骤(3)中，所述反应温度为55～65℃；
36、和/或，步骤(3)中，所述反应时间为1～2h。
37、进一步地，
38、步骤(3)中，所述加入正丁胺反应后还包括如下提纯步骤：将反应体系降温，搅拌后抽滤，洗涤，将滤饼干燥。
39、进一步地，
40、步骤(3)中，所述将反应体系降温至5～10℃；
41、和/或，步骤(3)中，所述搅拌0.5～1.0h；
42、和/或，步骤(3)中，所述洗涤为使用无水乙醇淋洗；
43、和/或，步骤(3)中，所述干燥为50～60℃干燥5～6h。
44、本发明以4-氨基-2羰基嘧啶和四乙酰核糖为起始原料，4-氨基-2羰基嘧啶通过六甲基二硅氮烷上硅醚保护后，在路易斯酸的催化下与四乙酰核糖进行缩合，然后使用正丁胺作为氨解剂氨解去除乙酰基，从而制备得到胞苷。
45、与现有技术相比，本发明的优势在于：
46、1、核苷键的构建主要在4-氨基-2-羰基嘧啶和四乙酰核糖的缩合步骤，现有技术该步骤反应主要获得β-构型的胞苷，但也会生成异构体α-胞苷。而α和β两种构型的混合体后处理较困难。针对现有技术无法制备获得纯度高的β-胞苷的问题，本发明工艺技术路线在缩合步骤通过控制反应温度条件和加入特定催化剂来控制α-胞苷杂质的生成，实验结果表明，α-胞苷杂质含量非常低，基本未检出。同时，本发明工艺路线稳定可靠，反应条件无超高温及高压要求，容易实现规模化生产。
47、2、在合成胞苷的过程中，4-氨基-2-羰基嘧啶需要保护氨基和羰基，阻断四乙酰核糖与其发生副反应，通过研究，本发明选择六甲基二硅氮烷同时保护羰基和氨基，然后进行核苷化反应，缩合反应的同时进行脱保护基团。该工艺技术路线得到的胞苷产品总收率在90％以上，含量在98％以上。
48、3、本发明氨解步骤为反应瓶中加入无水乙醇，搅拌溶解缩合所得产品，然后加入正丁胺，将反应体系升温至回流状态(55～65℃)，进行氨解。helmut等人提出的合成路线氨解步骤需要经过强制条件165℃，25个大气压下氨解，难以实现工业化。本发明工艺技术使用了特定碱性氨解剂正丁胺，在温和的条件下(55～65℃)就能实现，避免使用氨水及在高压条件下进行，有利用工业化生产和环境保护。
49、4、本发明选用了氨解剂氨水在各种条件下进行反应作为对比例，使用氨水作为氨解剂制备的胞苷总收率最高仅为50％，而本发明使用正丁胺作为氨解剂总收率可达90％以上。
50、综上，本发明提供了制备胞磷胆碱时的重要中间体胞苷的合成方法，本发明制备得到的是高纯度β-胞苷。本发明合成方法工艺简单、副反应少、反应条件温和，适合放大生产、成本低、绿色环保；同时本发明制备得到的胞苷收率高、纯度高、α-胞苷杂质含量少，品质优异。本发明胞苷的合成方法适合于工业化生产，具有广泛的应用前景。
51、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
52、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。