含氮三环化合物的新晶型及其用途的制作方法

本发明属于药物，涉及含氮三环化合物的新晶型及其用途，具体涉及2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10h-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸的新晶型及其药物组合物，进一步涉及所述新晶型或所述药物组合物在制备药物中的用途，如所述新晶型或所述药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者由fxr介导的疾病的药物中的用途。

背景技术：

1、专利申请wo 2018024224a1和cn107686486a公开了可以用作fxr活性调节剂的含氮三环化合物及其制备方法和应用，其中，具体公开了化合物7，即，化合物2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10h-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸(式(i)所示化合物)。

2、

3、专利申请wo2021104427a1、wo2021104421a1和cn112876490a公开了该化合物的晶型。

4、本领域公知，药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药物质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应对药物的晶型进行全面的考察研究。

技术实现思路

1、本发明提供了2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10h-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸(式(i)所示化合物)的一种新晶型，为该化合物的晶型j，所述晶型的性质稳定，不易受高湿度影响而潮解，且具有良好的药理性质(例如，具有良好的药代动力学性质等)，从而具有优良的成药性。本发明还提供了包含式(i)所示化合物的晶型j的药物组合物。

2、具体而言，本发明涉及式(i)所示化合物的晶型j及其药物组合物，以及所述晶型j或所述药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者由fxr介导的疾病的药物中的用途。本发明所述的晶型j还可以为溶剂化物形式，例如水合物形式。

3、一方面，本发明提供了式(i)所示化合物的晶型，其中所述晶型为晶型j，

4、

5、在一些实施方案中，所述晶型j的x射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：4.33°±0.2°,12.86°±0.2°,21.18°±0.2°,24.11°±0.2°,25.08°±0.2°。

6、在一些实施方案中，所述晶型j的x射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：4.33°±0.2°,8.37°±0.2°,11.56°±0.2°,12.86°±0.2°,16.26°±0.2°,20.66°±0.2°,21.18°±0.2°,21.61°±0.2°,24.11°±0.2°,25.08°±0.2°,27.57°±0.2°。

7、在一些实施方案中，所述晶型j的x射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：4.33°±0.2°,8.37°±0.2°,8.55°±0.2°,11.56°±0.2°,12.86°±0.2°,16.26°±0.2°,20.66°±0.2°,21.18°±0.2°,21.61°±0.2°,24.11°±0.2°,25.08°±0.2°,27.57°±0.2°。

8、在一些实施方案中，所述晶型j的x射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：处具有衍射峰：4.33°±0.2°,8.37°±0.2°,8.55°±0.2°,11.56°±0.2°,12.86°±0.2°,15.16°±0.2°,15.64°±0.2°,15.86°±0.2°,16.26°±0.2°,16.69°±0.2°,17.33°±0.2°,18.01°±0.2°,18.79°±0.2°,19.31°±0.2°,19.65°±0.2°,19.90°±0.2°,20.66°±0.2°,21.18°±0.2°,21.61°±0.2°,22.01°±0.2°,22.56°±0.2°,23.16°±0.2°,23.69°±0.2°,24.11°±0.2°,24.41°±0.2°,25.08°±0.2°,25.99°±0.2°,26.33°±0.2°,27.57°±0.2°,28.07°±0.2°,28.36°±0.2°,28.92°±0.2°,30.02°±0.2°,30.45°±0.2°,31.28°±0.2°,33.67°±0.2°,34.68°±0.2°,36.06°±0.2°,37.01°±0.2°,39.92°±0.2°,40.36°±0.2°。

9、在一些实施方案中，所述晶型j的x射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：处具有衍射峰：4.33°±0.2°,5.81°±0.2°,8.37°±0.2°,8.55°±0.2°,11.56°±0.2°,12.86°±0.2°,13.73°±0.2°,15.16°±0.2°,15.64°±0.2°,15.86°±0.2°,16.26°±0.2°,16.69°±0.2°,17.33°±0.2°,18.01°±0.2°,18.79°±0.2°,19.31°±0.2°,19.65°±0.2°,19.90°±0.2°,20.66°±0.2°,21.18°±0.2°,21.61°±0.2°,22.01°±0.2°,22.56°±0.2°,23.16°±0.2°,23.69°±0.2°,24.11°±0.2°,24.41°±0.2°,25.08°±0.2°,25.99°±0.2°,26.33°±0.2°,27.57°±0.2°,28.07°±0.2°,28.36°±0.2°,28.92°±0.2°,29.50°±0.2°,30.02°±0.2°,30.45°±0.2°,31.28°±0.2°,32.09°±0.2°,32.73°±0.2°,33.67°±0.2°,34.68°±0.2°,36.06°±0.2°,37.01°±0.2°,38.29°±0.2°,39.15°±0.2°,39.92°±0.2°,40.36°±0.2°。

10、在一些实施方案中，所述晶型j的x射线粉末衍射图在下列2θ角处具有衍射峰：4.33°±0.2°,5.81°±0.2°,8.37°±0.2°,8.55°±0.2°,11.56°±0.2°,12.86°±0.2°,13.73°±0.2°,15.16°±0.2°,15.64°±0.2°,15.86°±0.2°,16.26°±0.2°,16.69°±0.2°,17.33°±0.2°,18.01°±0.2°,18.79°±0.2°,19.31°±0.2°,19.65°±0.2°,19.90°±0.2°,20.66°±0.2°,21.18°±0.2°,21.61°±0.2°,22.01°±0.2°,22.56°±0.2°,23.16°±0.2°,23.69°±0.2°,24.11°±0.2°,24.41°±0.2°,25.08°±0.2°,25.99°±0.2°,26.33°±0.2°,27.57°±0.2°,28.07°±0.2°,28.36°±0.2°,28.92°±0.2°,29.50°±0.2°,30.02°±0.2°,30.45°±0.2°,31.28°±0.2°,32.09°±0.2°,32.73°±0.2°,33.67°±0.2°,34.68°±0.2°,36.06°±0.2°,37.01°±0.2°,38.29°±0.2°,39.15°±0.2°,39.92°±0.2°,40.36°±0.2°,43.43°±0.2°,44.83°±0.2°,45.70°±0.2°,47.65°±0.2°,49.44°±0.2°,50.66°±0.2°,53.77°±0.2°。

11、在一些实施方案中，所述晶型j具有基本上如图1所示的x射线粉末衍射图。

12、在一些实施方案中，所述晶型j的差示扫描量热图包含116.45℃±3℃和195.53℃±3℃的吸热峰。

13、在一些实施方案中，所述晶型j具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。

14、在一些实施方案中，所述晶型j加热到150℃左右时，失重约为1.795％，存在±0.1％的误差容限。

15、在一些实施方案中，所述晶型j具有基本上如图3所示的热重分析曲线图。

16、一方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所述的晶型，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。

17、另一方面，本发明还涉及所述式(i)化合物的晶型或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防、治疗或减轻患者由fxr介导的疾病；进一步地，所述用途包括给予人或动物本发明所述的晶型或所述的药物组合物的有效治疗剂量。

18、在一些实施方案中，本发明所述的由fxr介导的疾病为心脑血管疾病、与血脂异常相关的疾病、代谢综合征、过度增殖性疾病、纤维化、炎性疾病或与肝胆相关的疾病。

19、在另一些实施方案中，本发明所述的心脑血管疾病为动脉粥样硬化、急性心肌梗死、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、肺动脉高血压、心力衰竭、周围组织动脉阻塞性疾病、性功能障碍、中风或血栓形成。

20、在另一些实施方案中，本发明所述的代谢综合征为胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油三酯水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、x综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血、中性粒细胞减少、血脂异常、ii型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病变、血脂障碍或糖尿病和体重指数异常高的合并病症。

21、在另一些实施方案中，本发明所述的过度增殖性疾病为肝细胞癌、结肠腺瘤、息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、膜腺癌、巴特氏食管癌和其它形式的胃肠道或肝脏肿瘤性疾病。

22、在另一些实施方案中，本发明所述的纤维化、炎性疾病或与肝胆相关的疾病为非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积、肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性家族性胆汁淤积、囊性纤维化、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精导致的肝硬化、胆道阻塞、胆石病、结肠炎、新生儿黄症、核黄症或肠道细菌过度生长。

23、一方面，本发明涉及预防、治疗或减轻患者由fxr介导的疾病的方法，包括使用本发明所述的晶型或所述的药物组合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。

24、另一方面，本发明涉及使用所述式(i)化合物的晶型或所述药物组合物来预防、治疗或减轻患者由fxr介导的疾病。

25、另一方面，本发明还涉及式(i)所示化合物的晶型的制备方法。

26、本发明所述的晶型的制备方法中所使用的溶剂没有特别限制，任何在程度上能溶解起始原料并且不影响其性质的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。

27、本发明所述的晶型的制备实验将在实施例部分进行详细描述。同时，本发明提供了所述晶型的性质测试实验，如药代动力学实验、稳定性实验和引湿性实验等。由实验结果可知，本发明所述的式(i)所示化合物的晶型j具有良好的生物活性，且稳定性高，适合制药用途。具体地，本发明所述的晶型j具有更优异的药代动力学性质，例如，具有更高的暴露量；同时，本发明所述的晶型j不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存放置。

28、其中，关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2020年版附录9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％±2％相对湿度)如下表所述：

29、引湿性特征描述与引湿性增重的界定

30、

31、相对于现有技术，本发明所述晶型具有更优的技术效果，如具有更优药代动力学性质(例如更高的暴露量和/或更高的cmax值)、和/或更高的稳定性。例如，相对现有技术cn112876490a公开的所有晶型，本发明所述晶型各方面的效果更佳；发明人经研究发现，cn112876490a公开的晶型中，晶型e是最稳定的晶型，但其在高温60℃条件下放置5天后晶体结构即发生变化，而本发明所述的晶型在高温条件下非常稳定，晶体结构基本不变。

32、定义和一般术语

33、除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。

34、“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。

35、“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。

36、“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。

37、“溶剂化物”是指在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂的化合物，所述溶剂可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。

38、晶型可以通过多种技术手段进行鉴别，例如x射线粉末衍射(xrpd)、红外吸收光谱法(ir)、熔点法、差示扫描量热法(dsc)、热重分析法(tga)、核磁共振法、拉曼光谱、x射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(sem)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。

39、x射线粉末衍射(xrpd)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的xrpd图，其基本上如本发明附图中提供的xrpd图所示。同时，xrpd图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，xrpd图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。

40、差示扫描量热(dsc)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-al2o3)之间的能量差随温度变化的一种技术。在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的dsc图，其基本上如本发明附图中提供的dsc图所示。同时，dsc图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，dsc图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述dsc吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸热峰存在±3°的误差容限。

41、热重分析(tga)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。tga曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，tga检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。

42、在本发明的上下文中，x射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。

43、术语“基本上如图所示”是指x射线粉末衍射图或dsc图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少96％，或至少97％，或至少98％，或至少99％的峰显示在其图中。

44、当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。

45、本发明涉及所述的2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10h-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸(式(i)所示化合物)的新晶型，它以基本上纯净的结晶形态存在。

46、“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少96％，或至少97％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

47、“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

48、xrpd图中的“相对强度”(或“相对峰高”)是指x射线粉末衍射图(xrpd)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

49、在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/-1％，n+/-2％，n+/-3％，n+/-5％，n+/-7％，n+/-8％或n+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。

50、本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，或27.5℃等等。

51、本发明所述晶型的药物组合物，制剂，给药和用途

52、本发明的药物组合物的特点包括式(i)所示化合物的晶型或其任意组合和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的药物组合物中化合物的晶型的量能有效地可探测地治疗或减轻患者由fxr介导的疾病。

53、像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：in remington:the science and practiceof pharmacy,21st edition,2005,ed.d.b.troy,lippincott williams&wilkins,philadelphia,and encyclopedia of pharmaceutical technology,eds.j.swarbrickand j.c.boylan,1988-1999,marcel dekker,new york,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物或其晶型不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。

54、本发明所述的晶型可以作为活性成分与根据常规药物复合技术的药物载体一起均匀结合在混合物中。根据给药所要求的制剂形式，例如口服或者胃肠外的(包括静脉内的)，载体可以为各式各样的形式。当制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何常规的药物介质，例如，在制备口服液体药剂例如悬浮液、酏剂和溶液时使用水、乙二醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等等；或者在制备口服固体制剂例如粉末、硬胶囊、软胶囊和片剂时使用例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、滑润剂、粘合剂、崩解剂等等，其中固体口服制剂是比液体药剂更优选的。

55、因为片剂和胶囊剂容易服用，所以它们代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下明显使用固体药物载体。如果需要的话，可以用标准水溶液或者非水溶液技术将片剂包衣。

56、可以存在各种各样的其它材料作为包衣或者来改变所述剂量单位的外形。例如，片剂可以用虫胶、糖或者两者进行包衣。除了所述活性成分以外，糖浆剂或者酏剂可以包含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、染料和调味剂(例如樱桃味或者橙味的)。

57、本发明所述的晶型也可以经胃肠外给药。可以在水中与表面活性剂(比如羟丙基纤维素)适当地混合来制备这些活性物质的溶液或者悬浮液。在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中，和在油中，也可以制备分散剂。在贮存和使用的常规条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。

58、适于注射用途的药品形式包括无菌水溶液或者分散剂和用于即时制备无菌可注射溶液或者分散剂的无菌粉末。在所有的情况下，所述药品形式都必须是无菌的并且必须是以容易注射的形式存在的流体。它在制造和贮存的条件下必须是稳定的并且必须在抗微生物比如细菌和真菌的污染作用的条件下保存。载体可以是溶剂或者分散介质，其含有，例如：水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们适合的混合物和植物油。

59、可以使用任何适合的给药方法来向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本发明所述的晶型。例如，可以使用经口、经直肠、经局部、经胃肠外、经眼、经肺、经鼻等给药方法。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、乳剂、软膏剂、气溶胶等。

60、本发明涉及的晶型或其药物组合物能有效用于预防、处理、治疗或减轻患者由fxr介导的疾病，特别是能有效治疗非酒精性脂肪肝(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肥胖症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、慢性肝内胆汁淤积症、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、原发性硬化性胆管炎(psc)、进行性家族性胆汁淤积(pfic)、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精导致的肝硬化、囊性纤维化、胆道阻塞、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化症、ii型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病变、周围组织动脉阻塞性疾病(paod)、结肠炎、新生儿黄症、核黄症、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、代谢综合征、急性心肌梗塞、急性中风、血栓形成、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长、勃起功能障碍、胃肠道肿瘤性疾病和肝脏肿瘤性疾病等。