一种碘代双环[1.1.1]戊烷衍生物的制备方法

1.本发明涉及一种碘代双环[1.1.1]戊烷衍生物的制备方法，具体为在可见光作用下，亚磺酸钠盐和二碘甲烷或碘仿通过单电子转移(set)过程产生磺酰基自由基，并进一步引发自由基级联反应，实现[1.1.1]螺桨烷碘化磺酰化的高效制备。


背景技术：

[0002]
近年来，双环[1.1.1]戊烷(bcps)凭借着独特的结构和性质，在医药、材料等领域具有广泛的应用价值，双环[1.1.1]戊烷(bcps)可以作为苯环、叔丁基和内部炔烃的生物等排体，具有提高溶解度、改善膜通透性和增加代谢稳定性等药代动力学性质。因此，在[1.1.1]螺桨烷引入不同的官能团，对药物开发具有重要意义。
[0003]
碘代bcp化合物因其结构的特殊性，在合成方法上面临一定挑战。anderson课题组率先报道了利用光氧化还原实现[1.1.1]螺桨烷的碘化烷基化及碘化杂芳环化(acscatal.2019，9，9568-9574)。之后，他们又报道了利用三乙基硼作为自由基引发剂，实现[1.1.1]螺桨烷的碘化氨化(j.am.chem.soc.2021，143，9729-9736)。在此基础上，本专利报道一种无需使用外部光催化剂，利用亚磺酸钠盐和二碘甲烷或碘仿在可见光作用下通过单电子转移(set)过程产生磺酰基自由基，并进一步引发自由基级联反应，由[1.1.1]螺桨烷碘化磺酰化高效制备碘代双环[1.1.1]戊烷衍生物。


技术实现要素：

[0004]
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一个简便、高效且成本低的碘代双环[1.1.1]戊烷衍生物的制备方法。本发明限定了一种碘代双环[1.1.1]戊烷衍生物的制备方法，具体为以式(ⅰ)所示的亚磺酸钠盐、式(ⅱ)所示的[1.1.1]螺桨烷、碘源为原料，加入溶剂中，于光源照射下反应，反应结束后经后处理得到式(ⅲ)所示的[1.1.1]螺桨烷碘化磺酰化产物，所述碘源是二碘甲烷或碘仿，其反应方程式如下所示：
[0005][0006]
式中，r为吸电子基团或供电子基团，吸电子基团为卤素、三氟甲基、硝基或氰基，供电子基团为烷基、烷氧基、苯基、取代苯基。
[0007]
进一步地，本发明还限定了杂芳环为含氮、氧、硫原子的五元芳香环或含氮原子的六元芳香环。
[0008]
进一步地，本发明还限定了光源为紫光灯、蓝光灯、绿光灯，瓦数范围为10w～90w，优选为40w蓝光灯。
[0009]
进一步地，本发明还限定了反应的溶剂为乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、硝基甲烷、水中的一种或多种。
[0010]
进一步地，本发明还限定了反应在氩气气氛下或空气气氛下。
[0011]
进一步地，本发明还限定了反应温度为20℃～40℃，优选为30℃。
[0012]
进一步地，本发明还限定了反应时间为3-24h，优选为8h-12h。
[0013]
进一步地，本发明还限定了，当碘源为二碘甲烷时，亚磺酸钠盐、[1.1.1]螺桨烷和碘源的物质的量比为1：(1～3)：(1～3)，优选为1：2：1.5。
[0014]
进一步地，本发明还限定了，当碘源为碘仿时，亚磺酸钠盐、[1.1.1]螺桨烷、碘仿的投料比为(1～3)：(1～3)：1之间，优选为1.5：2：1。
[0015]
进一步地，本发明还限定了该合成方法具体操作如下：在反应管中，按投料摩尔比加入亚磺酸钠盐、[1.1.1]螺桨烷、碘源，加入溶剂，在40w蓝光灯照射下反应12h，经后处理后得到[1.1.1]螺桨烷碘化磺酰化产物
[0016]
进一步地，本发明还限定了，当碘源为二碘甲烷时，溶剂为体积比为4:1的乙腈和水混合溶剂。当碘源为碘仿时，溶剂为体积比为10:1的乙腈和水混合溶剂。
[0017]
进一步地，本发明还限定了反应后处理过程为：反应完全后向反应液中加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应，随后加入乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，减压蒸馏，过柱分离得到[1.1.1]螺桨烷碘化磺酰化产物。
[0018]
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0019]
本发明在可见光照射下，由亚磺酸钠与二碘甲烷或碘仿反应产生磺酰基自由基，并进一步引发自由基级联反应，实现了[1.1.1]螺桨烷碘化磺酰化的高效制备。该反应无需添加的催化剂和氧化剂，且采用价格低廉的二碘甲烷或碘仿作为碘源，具有操作简便、条件温和、底物普适性好、成本低和反应收率高等优点，具有广阔的药物化学和工业合成价值。
具体实施方式
[0020]
以下结合具体实施例来说明本发明的合成方案，但是本发明的保护范围不仅局限于此。
[0021]
实例1 1-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成
[0022][0023]
在氩气氛围下，向反应管中加入对甲苯亚磺酸钠(35.7mg，0.2mmol)、二碘甲烷(80.3mg，0.3mmol)，乙腈(1.6ml),水(0.4ml),最后加入[1.1.l]螺桨烷(0.68ml,0.59m,0.4mmol)，在蓝光灯(40w,四档，427nm kessil bule led)照射下反应12h,tlc检测反应，反应完全后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯(体积比为30:1)进行洗脱，得到白色固体1-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷56.5mg，收率为81％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.71(d,j＝8.2hz,2h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),2.49(s,6h),2.45(s,3h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ145.25,133.66,130.00,128.55,59.19,57.81,21.68,2.47.hrms(esi)m/z:calcd for c
12h14
io2s[m+h]
+
348.9754,found:348.9767.
[0024]
实例21-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成。
[0025][0026]
在氩气氛围下，向反应管中加入对甲苯亚磺酸钠(35.8mg，0.2mmol)、二碘甲烷(80.3mg，0.3mmol)，乙腈(1.6ml),水(0.4ml),最后加入[1.1.l]螺桨烷(0.68ml,0.59m,0.4mmol)，在395nmpurple led条件下搅拌12h,tlc检测反应，反应完全后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯(体积比为30:1)进行洗脱，得到白色固体1-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷54.7mg，收率为78％。
[0027]
实例31-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成
[0028][0029]
在氩气氛围下，向反应管中加入对甲苯亚磺酸钠(35.7mg，0.2mmol)、二碘甲烷(80.4mg，0.3mmol)，乙腈(1.6ml),水(0.4ml),最后加入[1.1.l]螺桨烷(0.68ml,0.59m,0.4mmol)，在530nm green led条件下搅拌12h,tlc检测反应，反应完全后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯(体积比为30:1)进行洗脱，得到白色固体1-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷28.8mg，收率为41％。
[0030]
实例41-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成
[0031][0032]
在氩气氛围下，向反应管中加入对甲苯亚磺酸钠(35.9mg，0.2mmol)、二碘甲烷(80.4mg，0.3mmol)，乙腈(1.6ml),水(0.4ml),最后加入[1.1.l]螺桨烷(0.68ml,0.59m,0.4mmol)，在蓝光灯(40w,四档，427nm kessil bule led)照射下反应3h,tlc检测反应，反应完全后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯(体积比为30:1)进行洗脱，得到白色固体1-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷26.9mg，收率为38％。
[0033]
实例51-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成
[0034][0035]
在氩气氛围下，向反应管中加入对甲苯亚磺酸钠(35.9mg，0.2mmol)、二碘甲烷(80.4mg，0.3mmol)，二甲基亚砜(2ml),最后加入[1.1.l]螺桨烷(0.68ml,0.59m,0.4mmol)，在蓝光灯(40w,四档，427nm kessil bule led)照射下反应12h,tlc检测反应，反应完全后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，
无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯(体积比为30:1)进行洗脱，得到白色固体1-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷36.3mg，收率为52％。
[0036]
实例61-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成
[0037][0038]
在氩气氛围下，向反应管中加入对甲苯亚磺酸钠(35.2mg，0.2mmol)、碘仿(78.1mg，0.2mmol)，乙腈(2ml),水(0.2ml),最后加入[1.1.l]螺桨烷(0.83ml,0.48m,0.4mmol)，在蓝光灯(40w,四档，427nm kessil bule led)照射下反应12h,tlc检测反应，反应完全后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，采用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂(体积比为30:1)进行洗脱，得到白色固体1-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷56.4mg，收率为82％。
[0039]
实例71-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成
[0040][0041]
向反应管中加入对甲苯亚磺酸钠(35.6mg，0.2mmol)、碘仿(79.0mg，0.2mmol)，乙腈(2ml),水(0.2ml),最后加入[1.1.l]螺桨烷(0.9ml,0.44m,0.4mmol)，在蓝光灯(40w,四档，427nm kessilbule led)照射下反应12h,tlc检测反应，反应完全后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯(体积比为30:1)进行洗脱，得到白色固体1-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷55.8mg，收率为80％。
[0042]
实例81-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成
[0043][0044]
在氩气氛围下，向反应管中加入对甲苯亚磺酸钠(53.3mg，0.3mmol)、碘仿(78.7mg，0.2mmol)，乙腈(2ml),水(0.2ml),最后加入[1.1.l]螺桨烷(0.62ml,0.65m,0.4mmol)，在蓝光灯(40w,四档，427nm kessil bule led)照射下反应12h,tlc检测反应，反应完全后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯(体积比为30:1)进行洗脱，得到白色固体1-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷68.0mg，收率为98％。
[0045]
实例91-((4-氟苯基)磺酰基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的合成
[0046]
[0047]
在氩气氛围下，向干燥的耐压管中加入对氟苯亚磺酸钠(36.8mg,0.2mmol)、二碘甲烷(80.5mg,0.3mmol)，乙腈(1.6ml),水(0.4ml),最后加入[1.1.l]螺桨烷(0.68ml,0.59m,0.4mmol)，在蓝光灯(40w,四档，427nm kessil bule led)照射下反应12h,反应完全后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯(体积比为30:1)进行洗脱，得到白色固体1-((4-氟苯基)磺酰基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷50.6mg，收率为71％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.91
–
7.81(m,2h),7.31
–
7.18(m,2h),2.51(s,6h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ167.40,164.84,132.73,132.70,131.45,131.36,116.90,116.68,59.14,57.80,1.94.
19
f nmr(376mhz,chloroform-d)δ-102.43.hrms(esi)m/z:calcd for c
11h11
fio2s[m+h]
+
352.9503,found:352.9484.
[0048]
实例10(1-((4-叔丁基苯基)磺酰基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷的合成
[0049][0050]
在氩气氛围下，向反应管中加入对叔丁基苯亚磺酸钠(44.0mg,0.2mmol)、二碘甲烷(80.3mg,0.3mmol)，乙腈(1.6ml),水(0.4ml),最后加入[1.1.l]螺桨烷(0.68ml,0.59m,0.4mmol)，在蓝光灯(40w,四档，427nm kessil bule led)照射下反应12h,tlc检测反应，反应完全后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯(体积比为30:1)进行洗脱，得到白色固体(1-((4-叔丁基苯基)磺酰基)-3-碘双环[1.1.1]戊烷53.0mg，收率为68％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.75(d,j＝8.0hz,2h),7.56(d,j＝8.0hz,2h),2.40(s,6h),1.34(s,9h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ158.13,133.64,128.31,126.31,56.99,49.66,48.46,35.30,31.00.hrms(esi)m/z:calcd for c
15h19
io2s[m+h]
+
391.0223,found:391.0231.
[0051]
实例111-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷的合成
[0052][0053]
在氩气氛围下，向反应管管中加入苯亚磺酸钠(49.4mg,0.3mmol)、碘仿(78.3mg,0.2mmol)，乙腈(2ml),水(0.2ml),最后加入[1.1.l]螺桨烷(0.8ml,0.5m,0.4mmol)，在蓝光灯(40w,四档，427nm kessilbule led)照射下反应12h,tlc检测反应，反应完全后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯(体积比为30:1)进行洗脱，得到白色固体1-碘-3-甲苯磺酰基双环[1.1.1]戊烷66.1mg，收率为99％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.89
–
7.79(m,2h),7.72
–
7.63(m,1h),7.62
–
7.52(m,2h),2.50(s,6h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ136.66,134.10,129.35,128.52,59.18,57.75,2.24.hrms(esi)m/z:calcd for c
11h12
io2[m+h]
+
334.9597,found:334.9593.
[0054]
实例121-碘-3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)双环[1.1.1]戊烷的合成
[0055][0056]
在氩气氛围下，向干燥的耐压管中加入对甲氧基苯亚磺酸钠(58.2mg,0.3mmol)、碘仿(78.5mg,0.2mmol)，乙腈(2ml),水(0.2ml),最后加入[1.1.l]螺桨烷(0.8ml,0.5m,0.4mmol)，在蓝光灯(40w,四档，427nm kessil bule led)照射下反应12h,tlc检测反应，反应完全后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯(体积比为30:1)进行洗脱，得到白色固体1-碘-3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)双环[1.1.1]戊烷71.1mg，收率为98％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.79
–
7.68(m,2h),7.06
–
6.95(m,2h),3.87(s,3h),2.48(s,6h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ164.07,130.62,128.04,114.56,59.16,57.94,55.68,2.49.hrms(esi)m/z:calcd for c
12h14
io3s[m+h]
+
364.9703,found:364.9709.
[0057]
实例131-碘-3-((4-硝基苯基)磺酰基)双环[1.1.1]戊烷的合成
[0058][0059]
在氩气氛围下，向反应管中加入4-硝基苯亚磺酸钠(41.3mg,0.2mmol)、碘仿(78.6mg,0.2mmol)，乙腈(2ml),水(0.2ml),最后加入[1.1.l]螺桨烷(0.9ml,0.45m,0.4mmol)，在蓝光灯(40w,四档，427nm kessilbule led)照射下反应12h,tlc检测反应，反应完全后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯(体积比为15:1)进行洗脱，得到浅棕色固体1-碘-3-((4-硝基苯基)磺酰基)双环[1.1.1]戊烷51.1mg，收率为68％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.48
–
8.37(m,2h),8.11
–
8.00(m,2h),2.54(s,6h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ151.19,142.49,130.04,124.52,59.19,57.62,1.12.hrms(esi)m/z:calcd for c
11h11
ino4s[m+h]
+
379.9448,found:379.9442.
[0060]
实例145-((3-碘双环[1.1.1]戊-1-基)磺酰基)-2,3-二氢苯并呋喃的合成
[0061][0062]
在氩气氛围下，向反应管管中加入2,3-二氢苯并呋喃-5-亚磺酸钠(41.0mg,0.2mmol)、碘仿(78.2mg,0.2mmol)，乙腈(2ml),水(0.2ml),最后加入[1.1.l]螺桨烷(0.8ml,0.5m,0.4mmol)，在蓝光灯(40w,四档，427nm kessil bule led)照射下反应12h,tlc检测反应，反应完全后，用饱和硫代硫酸钠淬灭反应。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯(体积比为10:1)进行洗脱，得到白色固体5-((3-碘双环[1.1.1]戊-1-基)磺酰基)-2,3-二氢苯并呋喃61.5mg，收率为82％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.64
–
7.55(m,2h),6.86(d,j＝8.2hz,1h),4.69(t,j＝8.8hz,2h),3.27(t,j＝8.8hz,2h),2.49(s,
6h).
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ165.06,130.27,128.73,128.00,125.54,109.85,72.44,59.19,57.95,28.90,2.58.hrms(esi)m/z:calcd for c
13h14
io3s[m+h]
+
376.9703,found:376.9713.