二肽基肽酶Ⅰ抑制剂及其用途的制作方法

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种二肽基肽酶i(dpp-1)抑制剂及用途，包括化合物及其药物组合物、制备方法及其在制备预防和/或治疗与dpp-1信号通路相关适应症的药物的用途。

背景技术：

1、二肽基肽酶ⅰ(dpp-1)，也称组织蛋白酶-c，是属于木瓜蛋白酶家族的溶酶体半胱氨酸外肽酶。dpp-1是11种人溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶中仅有的由相同催化活性亚基组成的同源四聚体。

2、dpp-1主要存在于细胞的溶酶体/内体中，广泛分布在肺、脾脏、肾脏、肝脏组织中及骨髓细胞系如中性粒细胞、肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞和他们的前体细胞中。

3、dpp-1通过移除丝氨酸蛋白酶(nsps)抑制性的n端二肽活化酶原，其重要的生物功能之一是活化中性粒细胞的nsps：弹性蛋白酶(ne)、组织蛋白酶g(-catg)、蛋白酶3(pr3)和肥大细胞中的糜蛋白酶、类胰蛋白酶等。

4、中性粒细胞在对入侵病原体的先天免疫防御中发挥着重要作用。细胞分泌的nsps帮助消化、杀灭微生物，是炎症反应的主要媒介之一。但中性粒细胞中含有大量活化的nsps，过度分泌会导致胞外介质被降解以及其他炎症因子(il-1β等)的释放从而损伤正常组织，导致急、慢性炎症及相关疾病的发生。中性粒细胞驱动的疾病包括肺部疾病如慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、支气管扩张、呼吸窘迫综合征，自身免疫性疾病如银屑病、类风湿关节炎、红斑狼疮、炎症性肠病等。

5、肥大细胞主要与过敏性疾病，尤其是哮喘有关。在受到过敏原刺激后肥大细胞中的类胰蛋白酶大量释放进入鼻腔与支气管，引发支气管狭窄及气道重塑。

6、已有临床及临床前研究证实dpp-1是治疗多种疾病的潜在靶点。例如dpp-1抑制剂ins1007的二期临床试验(n-ct03218917)结果显示可有效降低非囊性纤维化支气管扩张的肺噁化(james d.-chalmers,等人，2020，n engl j med，383(22)，2127-2137)。

7、研究显示抗中性粒细胞胞质抗体(an-ca)与膜结合pr3的结合激活中性粒细胞释放活性pr3及其他nsps导致血管损伤是导致自身免疫性血管炎发生的原因，因此中性粒细胞pr3与dpp-1可作为治疗an-ca相关性血管炎的靶点(brice korkmaz等人，2013，seminimmunopathol，35(4)，411-421)。文献证实在人-cd34+造血干细胞模型中，dpp-1抑制剂可以有效降低膜结合pr3、细胞pr3的表达及活性(seda seren等人，2018，j biol-chem，293(32)，12415-12428)，dpp-1抑制剂可用于an-ca相关性血管炎的治疗。

8、文献报道感染仙台病毒诱发急性哮喘的dpp-1-/-小鼠模型中，dpp-1表达的缺失可以抑制由于病毒感染导致的急性炎症反应及后续的黏液细胞化生，降低肺中中性粒细胞、-cx-cl2、il-1β、il-6的累积，预期dpp-1抑制剂可用于治疗哮喘(antonina m.akk等人，2008，j immunol，180(5),3535-3542)。

9、另外，dpp-1抑制剂在单克隆抗胶原抗体诱导的小鼠类风湿性关节炎模型中具有显著的抗关节炎活性，可以持续降低关节炎分数和爪厚度(brice korkmaz等人，2019，biochem pharmacol，164，349-367)，可用于治疗类风湿性关节炎。

10、α1抗胰蛋白酶属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一员，通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶活性保护肺组织。α1抗胰蛋白酶缺乏症是一种遗传性代谢疾病，由于α1抗胰蛋白酶的缺乏导致肺部弹性蛋白酶的过度活化从而引起婴儿及成人肺气肿(maria paula henao等人，2017，allergy asthma proc，38(2)，98-107；-cormac mc-carthy等人，2016，ann amthorac soc，suppl 4，s297-304)。这些文献证据支持dpp-1抑制剂用于α1抗胰蛋白酶缺乏症的治疗。

11、另有文献证据证明dpp-1对多种肿瘤发生发展起到重要的调控作用，例如鳞状细胞肿瘤的生长依赖dpp-1通路(brian ruffell等人，2013，genes dev，27(19)，2086-2098)；dpp-1作用于tnf-α/p38 mapk信号通路促进肝细胞癌的增殖和转移(guo-pei zhang等人，2020，-cancer res treat，52(1)，10-23)；dpp-1的缺失可以促进前列腺癌细胞的凋亡(tejinder pal khaket等人，2018，-cell signal，46，92-102)等，提示dpp-1抑制剂可用于癌症的治疗。

12、有研究证实肥大细胞dpp-1的缺失可以提高小鼠盲肠结扎穿刺脓毒症模型的存活率(jon mallen-st-clair等人，2004，113(4)，638-634)，dpp-1抑制剂可用于脓毒症治疗。

13、此外，dpp-1缺失的小鼠糖尿病模型可显著降低心肌细胞凋亡、纤维化，改善心肌功能(mikhail akolpakov等人，2019，-cell physiol biochem，53(6)，982-998)，提示dpp-1抑制剂可用于治疗糖尿病性心肌病。

14、国际专利申请公开wo2019/157050涉及dpp-1抑制剂ins1007用于治疗an-ca相关血管炎如肉芽肿性血管炎(gpa)。

15、国际专利申请公开wo2020/018547涉及dpp-1抑制剂ins1007用于治疗红斑狼疮性肾炎，实施例显示ins1007对红斑狼疮性肾炎的小鼠模型有效。

16、国际专利申请公开wo2020/018551涉及dpp-1抑制剂ins1007用于治疗炎症性肠病，实施例显示ins1007对葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠肠炎模型有效。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种新的dpp-1抑制剂，其具有对dpp-1优异的抑制活性和良好的选择性，还具有优异的药物代谢动力学性质和较高的安全性等优异的性质，是理想的dpp-1抑制剂。

2、为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：

3、本发明一方面提供了一种具有通式(i)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：

4、

5、其中，a选自

6、

7、x选自o、s、nh；

8、q选自ch或n；

9、r1选自氢、卤素、羟基、氰基、-nh2、-c1-6烷基、-c1-6烷氧基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2；

10、r2、r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、-o-c1-3亚烷基-c1-6烷氧基、-nh2、-nh-ra、-co-ra、-so2-ra、-c1-3-亚烷基-so2-ra、-c1-6烷基、-c1-6烷氧基、-c3-6环烷基、-c3-8杂环烷基、-c3-8杂环烷基-ra、-c3-8不饱和杂环基、-c1-3亚烷基-c3-6环烷基、-c1-3亚烷基-c3-8杂环烷基、-c1-3亚烷基-c3-8杂环烷基-ra、-c1-3亚烷基-c3-8不饱和杂环基；

11、ra选自氢、卤素、氰基、羟基、-nh2、醛基、-c1-4烷基、-c3-6环烷基、-c3-8杂环烷基；

12、所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、不饱和杂环基可任选地被0-3个rb取代；

13、rb选自卤素、氰基、羟基、氨基、-c1-4烷基；

14、m选自0-3的整数。

15、本发明一方面提供了一种具有通式(i)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：

16、

17、其中，a选自

18、

19、x选自o、s、nh；

20、q选自ch或n；

21、r1选自氢、卤素、羟基、氰基、-nh2、-c1-6烷基、-c1-6烷氧基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2；

22、r2、r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、-nh2、-nh-ra、-co-ra、-so2-ra、-c1-3-亚烷基-so2-ra、-c1-6烷基、-c1-6烷氧基、-c3-6环烷基、-c3-8杂环烷基、-c1-3亚烷基-c3-6环烷基、-c1-3亚烷基-c3-8杂环烷基；

23、ra选自氢、羟基、-nh2、醛基、-c1-4烷基、-c3-6环烷基、-c3-8杂环烷基；

24、所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基可任选地被0-3个rb取代；

25、rb选自卤素、氰基、羟基、氨基、-c1-4烷基；

26、m选自0-3的整数。

27、作为优选：

28、所述a选自

29、

30、其中，

31、x选自o、s、nh；

32、q选自ch或n；

33、r1、r2、r3、ra、rb、m的定义同权利要求1。

34、作为优选：

35、r1选自氢或卤素；

36、r2、r3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、-nh2、-nh-ra、-co-ra、-so2-ra、-ch2-亚烷基-so2-ra、-c1-4烷基、-c1-3烷氧基、-c3-6环烷基、-c3-6杂环烷基、-c1-2亚烷基-c3-6环烷基、-c1-2亚烷基-c3-6杂环烷基；

37、ra选自氢、羟基、-nh2、醛基、-c1-4烷基、-c3-6环烷基、-c3-8杂环烷基；

38、所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基可任选地被0-3个rb取代；

39、rb选自卤素、氰基、羟基、氨基、-c1-4烷基。

40、作为优选：

41、r1选自氢或f；

42、r2、r3独立地选自氢、被0-3个卤素取代的-c1-4烷基、-ch2-so2-ra、-c3-6环烷基、-c1-3亚烷基-c3-6环烷基、-c1-3亚烷基-c3-8杂环烷基；

43、ra选自-c1-4烷基；

44、所述烷基、环烷基、杂环烷基可任选地被0-3个rb取代；

45、rb选自卤素、氰基、羟基、氨基、-c1-4烷基。

46、作为优选：

47、r2、r3独立地选自氢、甲基、三氟甲基、2-甲基丙基、环丙基、-ch2-so2-me、环丙基甲基、环戊基甲基、

48、作为优选，所述化合物具有式(i)所示结构：

49、

50、其中，a选自

51、r1选自氢、卤素；

52、r2选自氢、卤素、-c1-3烷基、-c1-3烷氧基、-c1-3卤代烷基；

53、r3选自氰基、-c3-6环烷基、

54、z选自ch或n；

55、ra选自氢、-c1-3烷基；

56、r、p选自1-3的整数；

57、n选自0-3的整数。

58、作为优选：

59、r1选自氢、f、cl；

60、r2为氢；

61、r3选自氰基、-c3-6环烷基、

62、ra选自氢、甲基、乙基。

63、作为优选：

64、r3选自氰基、环丙基、

65、作为优选，所述化合物具有式(ii)所示结构：

66、

67、r3选自环丙基、

68、更进一步地，在某一些具体的实施方式中，所述化合物具有(ii-1)所示结构：

69、

70、作为优选，所述化合物具有式(iii)所示结构：

71、

72、r3选自氰基、环丙基、

73、更进一步地，在某一些具体的实施方式中，所述化合物具有(iii-1)所示结构：

74、

75、作为优选，所述化合物具有式(iv)所示结构：

76、

77、r1选自氢、卤素；

78、r2选自卤素、-c1-3烷基、-c1-3烷氧基、-c1-3卤代烷基、-c1-3卤代烷氧基；

79、r3选自-c1-3烷基、-(ch2)n-c3-6环烷基、

80、z选自ch或n；

81、ra选自氢、-c1-3烷基；

82、r、p选自1-3的整数；

83、n选自0-3的整数。

84、作为优选：

85、r2选自三氟甲基。

86、作为优选：

87、r1选自氢、f、cl；

88、r3选自-c1-3烷基、-c3-6环烷基、

89、ra选自氢、甲基、乙基。

90、作为优选：

91、r3为甲基。

92、更进一步地，在某一些具体的实施方式中，所述化合物具有(iv-1)所示结构：

93、

94、本发明另一方面提供了如下化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：

95、

96、

97、

98、本发明另一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有上述一项所述的、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐及其药物可接受的载体。

99、本发明另一方面提供了一种上述化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗和/或预防dpp-1相关的疾病的药物中的用途。

100、作为优选，所述dpp-1相关的疾病选自非囊性纤维化支气管扩张、哮喘、慢性阻塞性肺病以及呼吸窘迫综合征等肺部相关疾病及抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、红斑狼疮性肾病、炎症性肠病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病及脓毒症、α1抗胰蛋白酶缺乏症、肿瘤、糖尿病性心肌病。

101、本发明的具有以下有益效果：化合物结构新颖，激酶或细胞活性强，相比阳性药具有更好的药代活性、生物利用度，是理想的dpp-1酶抑制剂。

102、定义：

103、本文所使用的“任选”或“任选地”是指可以选择任意可选项或者不选。例如，“基团a任选地被1-3个基团b取代”包括基团a未被基团b取代，基团a被1个基团b取代，基团a被2个基团b取代，基团a被3个基团b取代这四种情况。

104、本文所使用的“取代”或“被取代的”是指某一基团或片段中任一原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，若无特殊说明，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

105、当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个r所取代，则所述基团可以任选地至多被两个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

106、当一个连接基团的数量为0时，比如-(ch2)n-的n取0时，表示该连接基团为单键/化学键。

107、当其中一个变量选自化学键/单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如a-l1-r1中l1代表单键时表示该结构实际上是a-r1。

108、当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如a-x中x为空缺时表示该结构实际上是a。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。

109、当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，环a-l1-r1中连接基团l1为-m-w-，此时-m-w-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环a和r1构成环a-m-w-r1，也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环a和r1构成环a-w-m-r1。所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

110、若无特殊说明，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在h原子时，则连接化学键时，该位点的h原子的个数会随所连接化学键的个数而相应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键以及交叉折线键表示。例如-och3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；中的直形虚线键或叉折线键表示通过乙基的一侧碳原子分别与两个基团相连；中的虚线表示通过该苯基基团中的1和4位碳原子与其他基团相连；表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括这4种连接方式，即使-n-上画出了h原子，但是仍包括这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的h会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。

111、若无特殊说明，在螺环或并环基团中，基团或片段的连接位点位于处于虚线所连接的环上。例如，表示该基团的含氮螺环上的任意连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括这3种连接方式；表示该基团的苯环上的任意连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括这4种连接方式。

112、若无特殊说明，在桥环基团中，基团或片段的连接位点可以是任一连接位点。例如，表示该基团的含氮螺环上的任意连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括这2种连接方式。

113、一般情况下，在芳环或杂芳环中，双键及单键并无限定意义。例如，均指代苯环或苯基，其中双键或特指离域在苯环平面上的大π键；中，当环c限定为c5芳基或杂芳基时，环b与环c组成共轭的并环芳基或并环杂芳基，此时其非限定实施例包括即使中左侧环中仅含有两个双键，但是仍包括这种基团，此时双键代表的是离域在该并环芳香环上的大π键。

114、本文所使用的数值区间包括端点值以及端点值之间的任意数值。举例而言，“0-3”可包括0、1、2或3，“1-3”可包括1、2或3。

115、本文所使用的“c1-n”包括c1-2、c1-3、……c1-n。举例而言，“c1-6”基团是指该部分中具有1-6个碳原子，即基团包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。因此，举例而言，“c1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本文中的数字范围，例如“1-6”是指给定范围中的各个整数。

116、环节原子是指环基中用于成环的非氢原子。例如中的环节原子为3个碳原子；中环节原子为三个碳原子和1个氧原子；中环节原子为1个n原子与5个碳原子；中环节原子为8个碳原子和1个氮原子。

117、需要特别说明的是，在环烷基、芳基、杂环基、杂环烷基或杂芳基中，“c1-n”表示该环烷基、芳基、杂环基、杂环烷基或杂芳基中环节原子的个数，包括碳原子或其他杂原子的个数。举例而言，“c3-8”基团是指该部分中具有3-8个环节原子，即基团包含3个环节原子、4个环节原子、5个环节原子、6个环节原子、7个环节原子或8个环节原子。因此，举例而言，“-c3-8环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和环状烃基，即所述烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。“-c3-8杂环烷基”是指含有3-8个碳原子或杂原子的饱和环状烃基，包括环氧丙烷基、环氮丙烷基、环氧丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基等。

118、本文单独或组合使用的术语“烃基”是指仅由碳元素和氢元素构成的原子团，其包括饱和、不饱和或具有芳香性的碳氢基团，例如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基。未具体说明的情况下，“烃基”可以是直链、支链或环状的。

119、本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的饱和脂肪族烃类。本文的“烷基”优选可具有1-6个碳原子，例如具有1-5个碳原子，或具有1-4个碳原子，或具有1-3个碳原子。烷基的非限定性示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等。本文定义的基团中，如“烷基”出现数字范围时，例如，“c1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。烷基可以是任选取代的或未取代的。

120、本文组合使用的“烷基”是指与其他基团连接的烷基，例如，烷氧基中的烷基，其定义与单独使用时相同。

121、本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指从直链或支链的饱和脂肪族烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的脂肪族二价烃基基团。本文的“亚烷基”优选可具有1-6个碳原子，例如具有1-5个碳原子，或具有1-4个碳原子，或具有1-3个碳原子。亚烷基的非限定性示例包括-ch2-(即亚甲基)、-ch2-ch2-(即亚乙基)、-ch2-ch2-ch2-、-ch(ch3)ch2-、-c(ch3)2-、-ch2-c(ch3)-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-c(ch3)-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-等。亚烷基可以是任选取代的或未取代的。

122、本文单独或组合使用的术语“烷氧基”或“-o-烷基”表示为“烷基-o-”。烷氧基的非限定性示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的。

123、本文单独或组合使用的术语“环基”或“环”是指是指任何具有环状结构的有机化合物，其中所述环基可为饱和或不饱和的(包括芳基)且可在其碳骨架中包括一个或多个杂原子例如n、o或s。环基的实例包括如下文所讨论的碳环基和杂环基，具体地可以是环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基。当环基为双环或多环时，其中任一环任选自环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；当其中一个或多个环为芳基时，剩余的环可以是芳基，也可以是不具有芳香性的环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。环基中环的个数可为单环、双环或多环。通常，双环或多环环基根据不同的连接方式可以分为螺环、桥环(包括并环或稠环)。若无特殊说明，环基为c3-12环基，意指其含有3至12个环节原子，优选为c3-12环基，更优选为c3-10环基。

124、本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指饱和单环、双环或多环的碳环，其可以是螺环或桥环。本文优选为c3-12环烷基，更优选为c3-10环烷基，最优选为c3-8环烷基。单环环烷基的非限定性示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等环烷基，其可以是任选取代的或未取代的。

125、本文单独或组合使用的术语“杂环基”包括脂杂环基和杂芳基，其中一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)环节原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。杂环基的实例包括如下所讨论的杂环烷基、杂环烯基和杂芳基。本文优选c3-10单环、双环或三环的杂环基，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的环节原子。“杂环基”的非限定性示例包括氮杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、哌嗪-2-酮、二氧杂环己烷基、吗啉基和硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基等。杂环基可以是任选取代的或未取代的。

126、本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”是指饱和单环、双环或多环的，其中一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)环节原子是杂原子的饱和杂环基，其可以是螺环或桥环。本文优选为c3-12杂环烷基，更优选为c3-10杂环烷基，最优选为c3-8杂环烷基。单环杂环烷基的非限定性示例包括但不限于环氧丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、四氢吡喃、哌啶、二氧六环、氮杂环庚烷。

127、本文单独或组合使用的术语“不饱和杂环基”是指具有1个或多个不饱和键的不具有芳香性的单环、双环或多环的，其中一个或多个(诸如一个、两个、三个或四个)环节原子是杂原子的饱和杂环基，其可以是螺环或桥环。本文优选为c3-12杂环烯基，更优选为c3-10杂环烯基，最优选为c3-8杂环烯基。杂环烯基的非限定性示例包括但不限于氮杂环丙烯、氧杂环丙烯、硫杂环丙烯、氧杂环丁烯、吡喃、

128、本文单独或组合使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

129、本文单独或组合使用的术语“羟基”是指-oh。

130、本文单独或组合使用的术语“氰基”是指-cn。

131、本文单独或组合使用的术语“甲磺酰基”是指-s(o)2-ch3。

132、本文所使用的术语“(被)取代的”或“被……取代”是指在一个特定的原子上一个或更多的氢被指定的基团(如卤素、烷基等)所替代，如果指定的原子的正常化合价在现有的情况下没有超出，那么取代后结果是一个稳定的化合物。

133、本文所使用的术语“药学上可接受的盐”在所属领域是为本领域技术人员所熟知的。

134、本文所使用的术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。

135、本文所使用的术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。

136、本文所使用的术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。

137、本文所使用的术语“立体异构体”包括但不限于对映异构体、顺反异构体等。

138、本文所使用的术语“对映异构体”是指具有相同分子式的化合物中，由于原子或原子团(基团)在空间配制不同而引起的同分异构现象，互为对映异构体的两个化合物互为镜像且不能重合。本文所使用的术语“顺反异构体”通常是指化合物分子中由于具有自由旋转的限制因素，使各个基团在空间的排列方式不同而出现的非对映异构的立体异构现象。含有此类异构的有机分子如烯烃、偶氮化合物、脂环烃等被视作顺反异构。在本技术中，顺反异构主要以脂环烃形式体现。例如在环己烷中，环己烷被两个取代基取代时会出现顺反异构，两个取代基取代在环的同一侧时为“顺式”异构体，不同侧的为“反式”异构体。

139、本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、位阻异构体和几何(构象)异构体及它们的混合物，如外消旋体混合物，均在本发明的范围内。

140、除非另外指出，本发明描述的结构还包括此结构的所有异构体(如，非对映异构体、对映异构体、顺反异构体、位阻异构体、几何(构象)异构体形式)，例如，各不对称中心的r和s构型、(z)和(e)双键异构体、脂肪族环烃类顺反异构、联苯类结构的位阻异构体(参见《基础有机化学》(第二版)上册，邢其毅等，p104-105)；pac,1996,68,2193.(basicterminology of stereochemistry(iupac recommendations 1996,on page 2201))、(z)和(e)构象异构体。因此本发明化合物的单个立体异构体以及对映体混合物、非对映异构体混合物、位阻异构体和几何(构象)异构体混合物均在本发明范围内。