一种制备（5s）-5-氨基羰基-4,5-二氢-1h-吡咯-1-羧酸-1（1,1-二甲基乙基）酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及（5S)-5-氨基羰基-4,5-二氢-1Η-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙 基）酯的制备方法技术领域。
【背景技术】
[0002] (5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氢-1Η-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙基）酯是 用于生产二肽基肽酶IV抑制剂的中间体，专利CN1791401说明书中实施例32, 33制备 目的产物（5S)-5-氨基羰基-4,5-二氢-1Η-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙基）酯 (CAS709031-38-9)。实施例 32 以 4,5_ 二氢-1Η-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1_ 二甲基乙 基），5-乙基]酯为原料经皂化，酸化，成盐，干燥获得中间产物，实施例33中将中间产物与 甲磺酰氯反应形成离去基团，再通入氨气（干燥），引入氨基，形成酰胺。这两种方法都至少 经两步合成目的产物，产率为82. 8%。公开的两种方法操作过程繁琐，溶剂使用量大；反应 条件较为苛刻，在中间体成酰胺一步中，需干燥原料、溶剂THF、氨气，且需要-25°C的低温； 反应试剂使用了有毒，易制毒，难以购买的甲磺酰氯和有刺激性气味的氨气以及价格较贵 的N，N-二异丙基乙基胺（DIPEA)，这将大大增加生产的成本。专利US2006035954中也采 取相似的一步法合成了目的产物，但产率较低，仅为47. 7%，该专利实施例1中使用甲醇作 溶剂，甲酰胺，甲醇钠作反应试剂，反应结束后以氯化铵溶液稀释反应液，加入甲苯和水，分 离有机层，水洗，干燥后浓缩。该专利与CN1791401相比，操作上简便，但反应产率远远低于 后者的82. 8%。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的就是解决现有技术的上述缺陷，提供一种不仅易于操作、且收率高 的适于工业化生产的（5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙 基）酯制备方法。
[0004] 为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
[0005] (5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙基）酯的制备 方法，该方法是以4, 5-二氢-1H-批卩各-1，5-二竣酸[1_(1，1-二甲基乙基），5-乙基]酯 为原料，异丙醇钠为碱性试剂，在溶剂中与甲酰胺反应获得目的产物
[0006]
[0007]上述（5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙基）酯 的制备方法，反应在室温下即可。所用的反应溶剂可以是无水乙醚，丙酸乙酯，甲酸甲酯，甲 酸乙酯或对二甲苯等，优选无水乙醚或对二甲苯。
[0008] 进一步，上述（5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基乙 基）酯的制备方法，操作步骤为：在反应容器内先投入原料4, 5-二氢-1H-吡咯-1，5-二羧 酸[1- (1，1-二甲基乙基），5-乙基]酯，然后加入反应溶剂和和甲酰胺，搅拌，保持反应容 器内温度-5_5°C，分批加入异丙醇钠。
[0009] 进一步，上述（5S)-5-氨基羰基-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1，1-二甲基 乙基）酯的制备方法，后处理步骤为：将反应液倒入冰水中搅拌充分，分离有机层，再以 反应溶剂萃取水层，合并有机层，用水洗涤有机层，最后真空条件下浓缩，得到黄色油状物 (5S) -5-氨基羰基-4, 5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙基）酯。
[0010] 本发明采用一步法，以甲酰胺，异丙醇钠为反应试剂，室温下反应，经萃取，分离， 再萃取获得目的产物（5S) -5-氨基羰基-4, 5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙 基）酯，提高了产率，利于工业化生产。具体来讲：
[0011] 1)本发明通过选取合适的反应试剂、溶剂等将专利US2006035954中一步反应方 法中的原产率47. 7%提高到90%以上。
[0012] 2)简化了操作工序用一步合成替换现有的两步反应。无需进行皂化，酸化的过程， 也避免了对原料，四氢呋喃，氨气的干燥处理，室温条件下反应，无需_25°C的低温条件
[0013] 3)减少三废，降低了成本。避免使用有毒，易制毒，不稳定且难以购买的反应试剂 甲磺酰氯，以及价格较贵的DIPEA和具有刺激性气味的氨气；溶剂使用量大大减少。
[0014] 4)反应中所使用到的溶剂在工业上可以通过重蒸，回收利用。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但并不因此将本发明限制在所述的 实施例范围之中。
[0016] 以下内容中所涉及的实验材料和试剂，如未特别说明则为市售品。本方法以无水 乙醚或对二甲苯作溶剂，甲酰胺，异丙醇钠为试剂一步反应合成得到目的产物（5S)-5-氨 基羰基-4, 5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙基）酯
[0017] 反应原料：4,5_二氢-1H-吡咯-1，5-二羧酸[1-α，1-二甲基乙基），5_乙基]酯 (30g)
[0018] 甲酰胺：56g(10倍当量）
[0019]异丙醇钠：33. 7g(3. 3倍）
[0020] 无水乙醚：600mL
[0021] 取1000mL四口烧瓶，加入原料4,5-二氢-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1-二甲 基乙基），5_乙基]酯（30g)，然后添加无水乙醚（600mL)和甲酰胺（56g)，搅拌lOmin。冰 水浴中，分批加入异丙醇钠（33. 7g)，防止反应升温过快。撤去冰水浴，室温条件下反应两小 时，正己烷：乙酸乙酯（4:1)为展开剂监测，原料反应完全。
[0022] 将反应液倒入事先冷却的冰水中（1500mL)，搅拌充分后，分离有机层，再以 300mLX2无水乙醚萃取水层，合并有机层。再以400mL水洗涤有机层。真空条件下，浓缩， 得到黄色油状物（5S)-5-氨基羰基-4, 5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙基） 酯，[M+Na+]235, 26. 4g, 93%。
[0023]实施例2
[0024] 反应原料：4, 5-二氢-1H-吡咯-1，5-二羧酸[1-(1，1-二甲基乙基），5-乙基]酯 (30g)
[0025] 甲酰胺：56g(10倍当量）
[0026]异丙醇钠：33. 7g(3. 3倍）
[0027]对二甲苯：600mL
[0028] 取1000mL四口烧瓶，加入原料4,5-二氢-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1-二甲 基乙基），5_乙基]酯（30g)，然后添加对二甲苯（600mL)和甲酰胺（56g)，搅拌lOmin。冰 水浴中，分批加入异丙醇钠（33. 7g)，防止反应升温过快。撤去冰水浴，室温条件下反应两小 时，正己烷：乙酸乙酯（4:1)为展开剂监测，原料反应完全。
[0029] 将反应液倒入事先冷却的冰水中（1500mL)，搅拌充分后，分离有机层，再以 300mLX2对二甲苯萃取水层，合并有机层。再以400mL水洗涤有机层。真空条件下，浓缩， 得到黄色油状物（5S) -5-氨基羰基-4, 5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1 (1，1-二甲基乙基） 酯，[M+Na+]235,23.75g，90%。
[0030] 本发明采用类似US2006035954的方法，但选取不同的溶剂和反应试剂，优化操作 步骤以及不同的后处理方法，将产率提高至90 %以上。
【主权项】
1. (5S)-5-氨基撰基-4, 5-二氨-IH-化咯-1-駿酸-1 (1，1-二甲基己基）醋的制备方 法，该方法是W4,5-二氨-1H-化咯-1,5-二駿酸[1-(1,1-二甲基己基），5-己基]醋为 原料，异丙醇钢为碱性试剂，在溶剂中与甲醜胺反应获得目的产物2. 如权利要求1所述的（5S) -5-氨基撰基-4, 5-二氨-1H-化咯-1-駿酸-1 (1，1-二 甲基己基）醋的制备方法，其特征在于，反应溶剂为无水己離、丙酸己醋、甲酸甲醋、甲酸己 醋或对二甲苯。3. 如权利要求2所述的（5S) -5-氨基撰基-4, 5-二氨-1H-化咯-1-駿酸-1 (1，1-二 甲基己基）醋的制备方法，其特征在于，反应溶剂为无水己離或对二甲苯。4. 如权利要求2所述的巧巧-5-氨基撰基-4, 5-二氨-1H-化咯-1-駿酸-1 (1，1-二 甲基己基）醋的制备方法，其特征在于，该方法的操作步骤为；在反应容器内先投入原料 4, 5-二氨-1H-化咯-1，5-二駿酸[1- (1，1-二甲基己基），5-己基]醋，然后加入反应溶剂 和和甲醜胺，揽拌，保持反应容器内温度-5-5°C，分批加入异丙醇钢。5. 如权利要求2所述的巧巧-5-氨基撰基-4, 5-二氨-1H-化咯-1-駿酸-1 (1，1-二 甲基己基）醋的制备方法，其特征在于，后处理步骤为：将反应液倒入冰水中揽拌充分，分 离有机层，再W反应溶剂萃取水层，合并有机层，用水洗涂有机层，最后真空条件下浓缩，得 到黄色油状物巧巧-5-氨基撰基-4,5-二氨-1H-化咯-1-駿酸-1(1，1-二甲基己基）醋。
【专利摘要】本发明公开了一种(5S)-5-氨基羰基-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯的制备方法，该方法是以4,5-二氢-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1-二甲基乙基)，5-乙基]酯为原料，异丙醇钠为碱性试剂，在溶剂中与甲酰胺反应获得目的产物。本发明将现有技术的反应条件进一步优化，提高了产率，更加有利于工业化生产。
【IPC分类】C07D207/22
【公开号】CN105315189
【申请号】CN201410234339
【发明人】石道权, 单晓燕, 陈旭东
【申请人】上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年5月29日