新颖糖类抗体、医药组成物及其用途的制作方法

本发明系关于针对糖类抗原的经修饰之抗体，其相对于未经修饰之抗体具有特定氨基酸取代。本发明亦系关于此等抗体在治疗、预防或管理诸如癌症之疾病或病症或抑制癌细胞中之用途。

背景技术：

1、恶性肿瘤细胞中表现许多表面糖类。举例而言，globo h(fucα1→2galβ1→3galnacβ1→3galα1→4galβ1→4glc)已展示在多种上皮癌上过度表现，且与乳癌及小细胞肺癌中之肿瘤侵袭性及不良预后相关。先前研究已展示，已在乳癌细胞及乳癌干细胞上观测到globo h及阶段特异性胚胎抗原3(galβ1→3galnacβ1→3galα1→4galβ1→4glcβ1)(ssea-3，亦称为gb5)(chang ww等人，(2008)pnas,105(33):11667-11672；cheung sk等人，(2016)pnas,113(4):960-965)。另外，阶段特异性胚胎抗原-4(ssea-4)(neu5acα2→3galβ1→3galnacβ1→3galα1→4galβ1→4glcβ1)已通常用作富潜能人类胚胎干细胞之细胞表面标记物且已用于分离间叶干细胞及增浓神经前驱细胞(kannagi r等人，(1983)embo j,2:2355-2361)。此等发现支持globo系列抗原(globo h、ssea-3及ssea-4)为癌症疗法之独特目标且可用以有效引导治疗剂靶向癌细胞。

2、一些最早抗体为小鼠单株抗体(mab)，其由经此等globo系列抗原免疫接种之小鼠的淋巴球制备之融合瘤分泌。然而，存在与在人类中使用小鼠抗体相关之问题，诸如无法触发某些人类效应功能及包括细胞介素释放症候群之不良反应。对衍生自非人类物种之抗体进行人源化以增强效应功能及/或降低不良反应。然而，尚未报导具有最佳结合活性及药物动力学值，诸如活体内t1/2或半衰期之人源化抗体。

3、仍存在使人源化抗体之药物动力学值优化之未满足的需求。本发明提供具有优化药物动力学值之抗体以满足此等及其他需求。

技术实现思路

1、在某一实施例中，小鼠单株抗globo h抗体(命名为“2c2”抗体)及人源化抗globoh抗体(命名为“obi-888”抗体)如pct专利公开案(wo2015157629a2及wo2017062792a1)中所述，该等公开案之内容以全文引用的方式并入本文中。

2、本发明提供抗体或其抗原结合部分，其包含结合至globo系列抗原(globo h、阶段特异性胚胎抗原3(ssea-3)及阶段特异性胚胎抗原4(ssea-4)之变异区。

3、在一个实施例中，本发明提供一种抗体或其抗原结合部分，其结合于糖类抗原或其片段且包含重链变异区，其中该重链变异区包含三个互补决定区(cdr)，亦即hcdr1、hcdr2及hcdr3，其分别具有与seq id no:1、2及3中所示之氨基酸序列约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％一致的氨基酸序列。本发明亦提供一种抗体或其抗原结合部分，其结合于糖类抗原或其片段且包含轻链变异区，其中轻链变异区包含三个cdr，亦即lcdr1、lcdr2及lcdr3，其分别具有与seq id no:4、5及6中所示之氨基酸序列约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％一致的氨基酸序列。此外，抗体包含(a)重链变异区，其具有与seq id no:19中所示之氨基酸序列约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％一致的氨基酸序列，及(b)轻链变异区，其具有与seq id no:20中所示之氨基酸序列约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％一致的氨基酸序列，其中该抗体命名为“r783”抗体。

4、在一个实施例中，本发明提供一种抗体或其抗原结合部分，其结合于糖类抗原或其片段且包含重链变异区，其中该重链变异区包含三个互补决定区(cdr)，亦即hcdr1、hcdr2及hcdr3，其分别具有与seq id no:7、8及9中所示之氨基酸序列约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％一致的氨基酸序列。本发明亦提供一种抗体或其抗原结合部分，其结合于糖类抗原或其片段且包含轻链变异区，其中轻链变异区包含三个cdr，亦即lcdr1、lcdr2及lcdr3，其分别具有与seq id no:10、11及12中所示之氨基酸序列约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％一致的氨基酸序列。此外，抗体包含(a)重链变异区，其具有与seq id no:21中所示之氨基酸序列约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％一致的氨基酸序列，及(b)轻链变异区，其具有与seq id no:22中所示之氨基酸序列约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％一致的氨基酸序列，其中该抗体命名为“r725-2”抗体。

5、在一个实施例中，本发明提供一种抗体或其抗原结合部分，其结合于糖类抗原或其片段且包含重链变异区，其中该重链变异区包含三个互补决定区(cdr)，亦即hcdr1、hcdr2及hcdr3，其分别具有与seq id no:13、14及15中所示之氨基酸序列约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％一致的氨基酸序列。本发明亦提供一种抗体或其抗原结合部分，其结合于糖类抗原或其片段且包含轻链变异区，其中轻链变异区包含三个cdr，亦即lcdr1、lcdr2及lcdr3，其分别具有与seq idno:16、17及18中所示之氨基酸序列约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％一致的氨基酸序列。此外，抗体包含(a)重链变异区，其具有与seq id no:23中所示之氨基酸序列约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％一致的氨基酸序列，及(b)轻链变异区，其具有与seq id no:24中所示之氨基酸序列约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％一致的氨基酸序列，其中该抗体命名为“r643”抗体。

6、一些实施例提供包含如本文所描述之抗体或其抗原结合部分及至少一种药学上可接受之载体的医药组成物。

7、一些实施例亦提供抑制癌细胞之方法，其包含向有需要之个体投与有效量之本文所述之抗体或其抗原结合部分。在一个实施例中，癌细胞为表现globo h的癌细胞，其包括但不限于肉瘤、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、脑癌、神经胶母细胞瘤、肺癌、乳癌、口腔癌、头颈癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、胰脏癌、肠癌、大肠直肠癌、肾癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、颊癌、口咽癌、喉癌及前列腺癌。