含氟化合物及造影剂的制作方法

本发明涉及含氟化合物及造影剂。本技术基于2021年3月17日在日本技术的特愿2021-043725号及2021年10月29日在日本技术的特愿2021-177507号主张优先权，在此引用其内容。

背景技术：

1、磁共振图像(以下，有时称为“mri”。)诊断是与x射线诊断、超声波(us)诊断并列的图像诊断方法之一，在医疗领域中同时广泛用于基础研究及临床应用。

2、目前，医疗用的mri中使用将质子(1h)用作检测核的1h-mri。1h-mri是捕捉生物体内存在的水分子的磁环境并进行图像化。在生物体内的病变组织和正常组织中，质子的磁环境会产生差异。这会表现为1h-mri的差异，并作为诊断信息。另外，生物体内几乎全部区域均存在水分子。因此，1h-mri能够用于全身成像。

3、可以通过mri检测的核素除1h之外，还有19f、23na、31p、15n、13c等。在将这些元素作为检测核的mri中，分别会得到与1h-mri不同的信息。

4、其中，使用19f作为检测核的mri有望用于继1h-mri诊断之后新一代诊断方法。这是因为，氟是天然存在比达到100％的低价元素，19f的检测灵敏度高达1h的83％，19f的旋磁比与质子接近，因此可以通过现有的1h-mri装置进行摄像。

5、另外，生物体内几乎不存在可以通过mri检测的19f。因此，可以通过将含有氟原子的化合物用作造影剂来进行以19f为示踪剂的19f-mri诊断。例如，通过将识别并累积由疾病导致的内在变化的氟化合物用作造影剂，通过19f-mri得到病变部的位置信息。该方法可以用于通过过去的图像诊断法无法检测到的不会产生形态变化的病变部的诊断。

6、目前，作为获得病变部特有的图像信息的方法，有核医学技术。核医学技术中使用放射性药物，放射性药物利用了放射性同位素。具体而言，核医学技术具有positronemission tomography(pet，正电子发射计算机断层扫描)检查、single photon emissioncomputed tomography(spect，单光子发射计算机断层扫描)检查。但是，核医学技术中存在用于合成放射性同位素的装置体积庞大、以及存在暴露风险等问题。

7、19f-mri诊断中则不会产生核医学技术中的上述问题。另外，在19f-mri诊断中，通过获取化学位移、扩散、弛豫时间等信息，不仅可以得到病变部的位置信息，还可以得到更多的诊断信息。另外，通过一次诊断同时拍摄19f-mri和1h-mri，通过将各图像重叠，还可以获得解剖学信息和功能信息共存的有用的诊断信息。

8、作为以氟为检测核的mri诊断用的造影剂，具有例如专利文献1及专利文献2中记载的物质。

9、专利文献1中记载了包含全氟冠醚及钆络合物的乳酸-乙醇酸共聚物(plga)颗粒。另外，专利文献2中记载了可以用于以氟为检测核的mri的含氟卟啉络合物、及造影剂化合物。

10、但是，由于专利文献1及专利文献2中所述的造影剂包含金属离子，因此在生物体内的安全性令人担忧。

11、另外，专利文献3中记载了具有共价键合于含氟化合物的氮氧化物的化合物。但是，因为专利文献3中记载的含氟化合物容易被抗坏血酸等还原剂还原(例如，参照非专利文献1。)，所以在生物体内的稳定性存在技术问题。

12、现有技术文献

13、专利文献

14、专利文献1：日本国特表2015-534549号公报(a)

15、专利文献2：日本国特开平11-217385号公报(a)

16、专利文献3：美国专利第5362477号说明书(b)

17、非专利文献

18、非专利文献1：acs central science,2017,3,800-811.

技术实现思路

1、发明所要解决的技术问题

2、现有的以氟为检测核的mri诊断用的造影剂不能得到高灵敏度的mri，并且生物体内的稳定性也不高。

3、本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供一种通过用作以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂的材料，可以得到高灵敏度的磁共振图像，并且在生物体内的稳定性高的含氟化合物。

4、另外，本发明的目的在于提供一种以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂，该造影剂含有本发明的含氟化合物，在生物体内的稳定性高，可以得到高灵敏度的图像。

5、用于解决技术问题的技术方案

6、[1]一种含氟化合物，其特征在于，由下述通式(1)表示，

7、

8、(通式(1)中，r1、r2、r3、r4分别独立地为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～10的烷基，x为由通式(2-1)、(2-2)、(2-3)中的任意通式表示的取代基，)

9、(通式(2-1)中，l1为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基和包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团中的任意种，m为1～5的整数，)

10、(通式(2-2)中，l3为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基和包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团中的任意种，p为1～5的整数，)

11、(通式(2-3)中，l4为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基和包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团中的任意种，q为1～5的整数。)

12、[2]根据[1]所述的含氟化合物，其中，所述通式(1)中的r1、r2、r3、r4分别独立地为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～5的烷基。

13、[3]根据[1]或[2]所述的含氟化合物，其中，通式(2-1)中的l1、通式(2-2)中的l3、通式(2-3)中的l4为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～10的链状烃基。

14、[4]根据[1]或[2]所述的含氟化合物，其中，通式(2-1)中的l1、通式(2-2)中的l3、通式(2-3)中的l4为包含苯基的连接基团。

15、[5]根据[1]～[4]中任一项所述的含氟化合物，其中，通式(2-1)中的m为1～3的整数，通式(2-2)中的p、通式(2-3)中的q为1或2。

16、[6]根据[1]～[5]中任一项所述的含氟化合物，其中，所述含氟化合物用于以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂。

17、[7]一种造影剂，其为以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂，并且含有[1]～[6]中任一项所述的含氟化合物。

18、发明效果

19、本发明的含氟化合物为由上述通式(1)表示的化合物。因此，在生物体内的稳定性高。另外，本发明的含氟化合物通过用作以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂的材料，可以得到高灵敏度的磁共振图像。

20、本发明的造影剂含有本发明的含氟化合物。因此，本发明的造影剂在生物体内的稳定性高。另外，本发明的造影剂通过用作以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂，可以得到高灵敏度的磁共振图像。