用于制备双环酮化合物的方法与流程

本文提供了制备可用于哺乳动物的疗法和/或预防的双环酮化合物的方法，还提供通过这些方法制备的化合物。具体地，双环酮化合物是rip1激酶抑制剂的手性化合物，可用于治疗与炎症、细胞死亡等相关联的疾病和疾患。

背景技术：

1、受体相互作用蛋白1(“rip1”)激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。此外，rip1是细胞信号传导的调节因子，参与程序性细胞死亡途径例如坏死性凋亡的介导。坏死性细胞死亡的最佳研究形式是由tnfα(肿瘤坏死因子)引发，但坏死性凋亡也可由tnfα死亡配体家族的其他成员(fas和trail/apo2l)、干扰素、toll样受体(tlr)信号传导和病毒感染经由dna传感器dai(干扰素调节因子的dna依赖性活化剂)诱导[1-3]。tnfα与tnfr1(tnf受体1)的结合促使tnfr1三聚化作用以及形成细胞内复合物，复合物-i。tradd(tnf受体相关联死亡结构域蛋白)与tnfr1的细胞内死亡结构域结合，并且通过两种蛋白质中存在的死亡结构域募集蛋白激酶rip1(受体相互作用蛋白1)[4]。在初始募集至tnfr1相关联信号复合物后，rip1易位至次级细胞质复合物，复合物-ii[5-7]。复合物-ii由含有蛋白质fadd(fas相关联蛋白)、rip1、胱天蛋白酶-8和cflip的死亡结构域形成。若胱天蛋白酶-8未完全活化或其活性被阻断，则蛋白激酶rip3会被募集到复合物，形成坏死体，此将导致坏死性细胞死亡开始[8-10]。一旦形成坏死体，rip1和rip3就会参与一系列对坏死性细胞死亡至关重要的自身和交叉磷酸化事件。坏死性凋亡可以通过两种激酶中任一者的激酶失活突变来完全阻断，或者通过rip1激酶抑制剂(坏死抑制素)或rip3激酶抑制剂以化学方式完全阻断[11-13]。rip3的磷酸化允许假激酶mlkl(混合谱系激酶结构域样)(坏死性细胞死亡的关键组分)的结合和磷酸化[14、15]。

2、坏死性凋亡在心肌梗死、中风、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、炎症性肠病、视网膜变性和许多其他常见的临床病症中具有重要的病理生理学相关性[16]。因此，需要rip1激酶活性的选择性抑制剂作为由该途径介导并与炎症和/或坏死性细胞死亡相关联的疾病的潜在治疗。

3、之前已经描述了rip1激酶的抑制剂。rip1激酶活性的首先公开的抑制剂是坏死抑制素1(nec-1)[17]。此初步发现之后是具有多种阻断rip1激酶活性能力的经修饰版本的nec-1[11、18]。最近，已经描述了其他rip1激酶抑制剂，它们在结构上与坏死抑制素类化合物不同[19、20、21]。

4、然而，包括例如特定立体异构体的抑制剂的合成是困难的。据此需要新的合成方法来制备抑制剂。

5、本文引用的参考文献，其每一者都通过引用全文并入本文：

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23、18)takahashi,n.,duprez,l.,grootjans,s.,cauwels,a.,nerinckx,w.,duhadaway,j.b.,goossens,v.,roelandt,r.,van hauwermeiren,f.,libert,c.,declercq,w.,callewaert,n.,prendergast,g.c.,degterev,a.,yuan,j.和vandenabeele,p.(2012)necrostatin-1analogues:critical issues on the specificity,activityand in vivo use in experimental disease models.cell death dis.3,e437。

24、19)harris,p.a.,bandyopadhyay,d.,berger,s.b.,campobasso,n.,capriotti,c.a.,cox,j.a.,dare,l.,finger,j.n.,hoffman,s.j.,kahler,k.m.,lehr,r.,lich,j.d.,nagilla,r.,nolte,r.t.,ouellette,m.t.,pao,c.s.,schaeffer,m.c.,smallwood,a.,sun,h.h.,swift,b.a.,totoritis,r.d.,ward,p.,marquis,r.w.,bertin,j.和gough,p.j.(2013)discovery of small molecule rip1 kinase inhibitors for the treatment ofpathologies associated with necroptosis.acs medicinal chemistry letters.4,1238-1243。

25、20)najjar,m.,suebsuwong,c.,ray,s.s.,thapa,r.j.,maki,j.l.,nogusa,s.,shah,s.,saleh,d.,gough,p.j.,bertin,j.,yuan,j.,balachandran,s.,cuny,g.d.和degterev,a.(2015)structure guided design of potent and selective ponatinib-based hybrid inhibitors for ripk1.cell rep。

26、21)国际专利公开号wo 2014/125444。

27、22)国际专利公开号wo 2017/004500。

技术实现思路

1、本文所提供对这些和更多的问题的解决方法。

2、在一个方面，本文提供了制备式(i)或式(ii)的手性双环酮化合物或其药用盐的方法：

3、

4、其中：

5、r1选自由以下项组成的组：c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷基-n(rn)2、苯基、苄基、4元至8元杂环基和5元至6元杂芳基，其中r1通过碳原子结合至相邻羰基，并且r1任选地经选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：f、cl、br、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷基-n(rn)2、羟基、羟基甲基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、c(o)c1-c6烷基、苯基、苄基、ch2-(c3-c6环烷基)、5元至6元杂芳基和ch2-(5元至6元杂芳基)；

6、每个rn独立地选自由以下项组成的组：h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基和c1-c6卤代烷基；或两个rn可与相邻n一起形成4元至6元环；

7、r2选自由以下项组成的组：h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6硫代烷基、苯基、苄基、ch2-(c3-c6环烷基)、ch2ch2-(c3-c6环烷基)、ch2-(4元至6元杂环基)、ch2ch2-(4元至6元杂环基)、5元至6元杂芳基和ch2-(5元至6元杂芳基)；其中当存在苯环时，其可经选自由以下项组成的组的1至3个取代基取代：卤素、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基和氰基；

8、r3选自由以下项组成的组：d、卤素、oh、cn、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、环丙基、c1-c4烷氧基和c1-c4卤代烷氧基；并且

9、n为1、2或3。

10、在另一方面，本文提供了制备式(i)的手性双环酮化合物或其立体异构体或其药用盐的方法，其中r1、r2、r3和n如本文所定义，该方法包括：

11、(a)使手性n-氨基内酰胺式p化合物或其立体异构体：

12、

13、或其盐，在酸添加剂和醇溶剂的存在下与式c的亚氨酸酯盐化合物或其盐接触：

14、

15、以形成式x的手性双环三唑化合物或其立体异构体：

16、

17、或其盐；其中：

18、pg1为任选的羟基保护基团并且在每次出现时可为相同或不同；并且

19、该式x的手性双环三唑化合物或其立体异构体为该式(i)的手性双环酮化合物或其立体异构体的制备中的中间化合物。

20、在另一方面，本文提供了一种制备式p的手性n-氨基内酰胺化合物或其立体异构体或其盐的方法：

21、

22、或其盐，其中r2和n如本文所述，该方法包括：

23、(a)使式d的手性羟基二羧酸化合物或其立体异构体：

24、

25、或其盐，在式e的酰氯化物或其盐的存在下反应：

26、

27、以形成式f的手性羧酸环酐化合物或其立体异构体：

28、

29、或其盐；以及

30、(b)使式l的经保护的腙化合物或其立体异构体：

31、

32、或其盐，在酸添加剂的存在下反应，以形成式m的手性羟基酯肼化合物或其立体异构体：

33、

34、或其盐；其中：

35、pg2任选地经c1-c6烷基、c3-c6环烷基或芳基取代；

36、pg3为任选的羟基保护基团团并且在每次出现时可为相同或不同；

37、pg4为任选的胺保护基团并且在每次出现时可为相同或不同；

38、该式f的手性羧酸环酐化合物或其立体异构体为该式l的经保护的腙化合物或其立体异构体的制备中的中间体；并且

39、该式m的手性羟基酯肼化合物或其立体异构体为该式p的手性n-氨基内酰胺化合物或其立体异构体的制备中的中间体。

40、在另一方面，本文提供了一种制备式p的手性n-氨基内酰胺化合物或其立体异构体或其盐的方法，该方法包括：

41、(a)使式d的手性羟基二羧酸化合物或其立体异构体：

42、

43、或其盐，在式e的酰氯化物或其盐的存在下反应：

44、

45、以形成式f的手性羧酸环酐化合物或其立体异构体：

46、

47、或其盐；其中：

48、pg2、pg3和pg4如本文所定义；和

49、该式f的手性羧酸环酐化合物或其立体异构体为该式p的手性n-氨基内酰胺化合物或其立体异构体的制备中的中间体。

50、在另一方面，本文提供了一种制备式p的手性n-氨基内酰胺化合物或其立体异构体或其盐的方法，该方法包括：

51、(b)使式l的经保护的腙化合物或其立体异构体：

52、

53、或其盐，在酸添加剂的存在下反应，以形成式m的手性羟基酯肼化合物或其立体异构体：

54、

55、或其盐；其中：

56、pg2、pg3和pg4如本文所定义；和

57、该式m的手性羟基酯肼化合物或其立体异构体为该式p的手性n-氨基内酰胺化合物或其立体异构体的制备中的中间体。

58、在另一方面，本文提供了制备式b的亚氨酸酯盐化合物的方法：

59、

60、该方法包括：

61、(a)使式a的氰基甲酸酯化合物：

62、

63、在无水酸源的存在下在醇溶剂中反应，以形成该式b的亚氨酸酯盐化合物，其中该无水酸源为tmscl，该酸为hcl，并且pg1为任选的羟基保护基团并且在每次出现时可为相同或不同。

64、在另一方面，本文提供了制备式(iii)或式(iv)的手性双环酮化合物：

65、

66、或其药用盐的方法，其中r1、r2和r3如本文所定义。

67、在另一方面，本文提供了一种制备式j,的羟基酮酯化合物或其立体异构体的方法：

68、

69、该方法包括：

70、(a)使式hh的二酮酯化合物：

71、

72、在酮还原酶的存在下反应以形成式j的羟基酮酯化合物或其立体异构体或其盐，其中r2、pg3和n如本文所定义。

73、在另一方面，本文提供了通过本文描述的方法制备的化合物。

74、本发明方法在制备式(i)、式(ii)、式(iii)或式(iv)的化合物或其药用盐中提供出乎意料地更好的总产率，并且通过避免潜在的外消旋化事件而提供提高的产物纯度、提高的非对映异构体比率、提高的立体异构体过量、和提高的产率。下面提供了额外的实施例和细节。