本发明涉及(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱的半水合物晶型(形式1),包含形式1的药物组合物,以及使用形式1和这种组合物治疗哺乳动物,特别是人类中异常细胞生长如癌症的方法。技术状态的描述化合物(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺是具有式(i)的shp2抑制剂:(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺的制备在国际专利公开wo 2020/201991(国际申请号pct/ib2020/053019,2020年10月8日公布)中公开,其内容整体援引加入本文。本发明提供了(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱的半水合物晶型(形式1),其具有所需的性质,例如高结晶度、高纯度和稳定性。
背景技术:
技术实现思路
0、发明概述
1、下面描述的每个实施方案可以与本文描述的任何其他实施方案组合,所述其他实施方案不与同其组合的实施方案不一致。
2、在一个方面,本发明提供了(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱的半水合物晶型(形式1)。(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱的半水合物晶型(形式1)由粉末x射线衍射(pxrd)(2θ)表征。
3、在另一方面,本发明提供了一种半水合物晶体(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱(形式1),其特征在于具有包括以下的粉末x射线衍射(pxrd)图(2θ):(a)选自表1中以2θ±0.2°2θ表示的峰中的一个、两个、三个、四个、五个或多于五个的峰;(b)选自表1中以2θ±0.2°2θ表示的峰中的一个、两个、三个或四个峰;(c)选自表2中的以2θ±0.2°2θ表示的峰中的一个、两个、三个、四个、五个或多于五个的峰;(d)选自表2中以2θ±0.2°2θ表示的峰中的一个、两个、三个或四个峰;或(e)基本上与图1所示相同的2θ值处的峰。
4、在另一方面,本发明提供了一种药物组合物,其包含根据任何实施方案的(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱的半水合物晶型(形式1),和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的赋形剂。
5、在另一方面,本发明提供了一种治疗哺乳动物(包括人)中异常细胞生长的方法,其包括向哺乳动物给药治疗有效量的根据本文所述的任何方面或实施方案的(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱的半水合物晶型(形式1)。
6、在另一方面,本发明提供了根据本文所述的任何方面或实施方案的(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱的半水合物晶型(形式1)或包含(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱的半水合物晶型(形式1)的药物组合物在治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法中的用途。
7、在又一方面,本发明提供了根据本文所述的任何方面或实施方案的(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱的半水合物晶型(形式1)在制备用于治疗哺乳动物中异常细胞生长的药物中的用途。
8、另一方面,本发明提供了根据本文所述的任何方面或实施方案的(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱的半水合物晶型(形式1),其用于治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法。
9、在常见的实施方案中,异常细胞生长是癌症。在一个实施方案中,异常细胞生长是由shp2介导的癌症。
1.(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱的半水合物晶型,其特征在于:(1)包括在10.9、14.0、15.4和16.0±0.2°2θ的2θ值处的特征峰的pxrd图;(2)包括44.4、47.7、149.2和36.6±0.2ppm的共振(ppm)值的13c ssnmr谱;或者(3)包括607、1462、1051和1573±0.2cm-1的波数(cm-1)值的ft-raman光谱。
2.权利要求1的晶型,其具有包括在10.9、14.0、15.4和16.0±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末x射线衍射图。
3.权利要求1或2的晶型,其具有包括44.4、47.7、149.2和36.6±0.2ppm的共振(ppm)值的13c ssnmr谱。
4.权利要求1至3中任一项的晶型,其具有包括607、1462、1051和1573±0.2cm-1的波数(cm-1)值的ft-raman光谱。
5.权利要求1至4中任一项的晶型,其具有进一步包括在25.1±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末x射线衍射图。
6.权利要求1至5中任一项的晶型,其具有进一步包括在20.5±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末x射线衍射图。
7.权利要求1至6中任一项的晶型,其具有进一步包括在29.5±0.2°2θ的2θ值处的峰的粉末x射线衍射图。
8.权利要求1至7中任一项的晶型,其具有进一步包括26.9±0.2ppm的共振(ppm)值的13c ssnmr谱。
9.权利要求1至8中任一项的晶型,其为基本上纯的。
10.药物组合物,其包含根据权利要求1至9中任一项的(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱的半水合物晶型,以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法,其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项的(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱的半水合物晶型。
12.权利要求11的方法,其中所述哺乳动物是人。
13.权利要求11或12的方法,其中所述异常细胞生长是癌症。
14.根据权利要求1至9中任一项的(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱的半水合物晶型在治疗异常细胞生长的方法中的用途。
15.权利要求14的用途,其中所述异常细胞生长是癌症。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的(s)-1’-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-1,2,4-三嗪-3-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4’-哌啶]-1-胺游离碱的半水合物晶型,其用于治疗异常细胞生长的方法。
17.权利要求16的用于所述用途的晶型,其中所述异常细胞生长是癌症。
18.权利要求13、15或17的方法、用途或晶型,其中所述癌症选自alk或ros1阳性非小细胞肺癌、b型raf原癌基因v600e突变结直肠癌、或ras突变体、nf1突变体或braf 3类突变体实体瘤。
19.权利要求11至18中任一项的方法、用途或晶型,其中权利要求1至9的所述晶型与一种或多种另外的药物化合物组合使用。
20.权利要求19的方法、用途或晶型,其中所述另外的药物化合物选自劳拉替尼、贝美替尼、西妥昔单抗和康奈非尼。