含氮杂环酮、其制备方法和医药用途与流程

本发明属于医药领域，涉及含氮杂环酮、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其医药用途。

背景技术：

1、肥厚型心肌病(hcm)为一种遗传性疾病，在一般人群中的发病率约为500分之一。hcm患者经常被诊断具有左心室肥大的临床观察，而这无法用其他已知原因来解释。hcm的其他显著组织病理学发现包括增大的、杂乱无章的心肌细胞和心肌纤维化量增加。hcm患者的心脏功能也因特征性的高动力性收缩和松弛受损而受到干扰。

2、具有潜在家族或体细胞突变的hcm患者可能会出现包括胸痛、气短、疲劳、心悸甚至猝死在内的症状。尽管它流行并具有严重的症状，但可用于从源头改善hcm并改变疾病进展的靶向治疗是很少的。目前超说明书使用的药物，例如β-肾上腺素能受体阻滞剂或钙通道阻滞剂，可以非特异性地降低心肌的收缩力，从而缓解一些症状，但这些治疗不能改变疾病的进展。非常需要可以抑制心室肥大、心肌细胞紊乱和心肌纤维化的进展的药剂。

3、选择性抑制心脏肌节的高收缩性是一种用于hcm的有前途的靶向方法。新的作用机制可以在缓解症状、改善治疗窗口和降低患者死亡率方面提供治疗优势。因此，本领域需要新的选择性心脏肌节调节剂。

技术实现思路

1、选择性心脏肌节调节剂，如心脏肌球蛋白抑制剂，已被确定为在临床前和临床环境中治疗hcm的有效药剂。本公开提供了此类药剂及其使用方法。

2、在一个一般方面，本发明一方面提供一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，包括其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物：

3、

4、其中：

5、a选自：

6、

7、r为-cr1r2)nr3；

8、r1和r2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

9、n为0、1、2、3或4；

10、r3选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个在每次出现时独立地未被取代或被一个或多个选自r3基团的取代基取代，所述r3基团由氘、卤素、氨基、硝基、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)nrarb、-c(o)ora、-oc(o)ra、-s(o)mra、-s(o)mnrarb、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成，其中取代基的所述r3基团中的烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰基、-c(o)ra、卤素和环烷基的取代基取代；

11、m为0、1或2；

12、r’选自烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个在每次出现时独立地未被取代或被一个或多个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、-nrcrd、-c(o)rc、-c(o)nrcrd、-c(o)orc、-oc(o)rc、-s(o)mrc和-s(o)mnrcrd的取代基取代；

13、ra、rb、rc和rd独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和羟烷基。

14、在一个实施方案中，式(i)化合物为式(ii)化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

15、

16、其中，

17、r1选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟烷基、c3-c8环烷基、4-8元杂环基、c6-c12芳基和4-8元杂芳基；

18、r3选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟烷基、c3-c8环烷基、包含一个或多个n、o、s和s(o)2的4-8元杂环基、c6-c12芳基和包含一个或多个n、o、s和s(o)2的4-8元杂芳基，其中c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟烷基、c3-c8环烷基、4-8元杂环基、c6-c12芳基和4-8元杂芳基中的每一个在每次出现时独立地未被取代或被一个或多个选自r3基团的取代基取代，所述r3基团由氘、卤素、氨基、硝基、氧代、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟烷基、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)nrarb、-c(o)ora、-oc(o)ra、-s(o)mra和-s(o)mnrarb组成，其中取代基的所述r3基团中的c3-c6环烷基、包含一个或多个n、o、s和s(o)2的4-6元杂环基、苯基、包含一个或多个n、o、s和s(o)2的4-6元杂芳基、c1-c6烷基和c1-c6羟烷基独立地未被取代或被一个或多个选自c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、氰基、-c(o)ra、卤素和c3-c6环烷基的取代基取代；

19、r4和r5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟烷基、c3-c8环烷基、包含一个或多个n、o、s和s(o)2的4-8元杂环基、c6-c12芳基和包含一个或多个n、o、s和s(o)2的4-8元杂芳基，其中c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟烷基、c3-c8环烷基、4-8元杂环基、c6-c12芳基和4-8元杂芳基中的每一个在每次出现时独立地未被取代或被一个或多个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟烷基、-nrcrd、-c(o)rc、-c(o)nrcrd、-c(o)orc和-oc(o)rc的取代基取代；

20、或者，r4和r5与它们所结合的c原子一起形成选自r45cycle基团的环结构，所述r45cycle基团由c3-c8环烷基、包含一个或多个n和o的4-8元杂环基、c6-c12芳基和包含一个或多个n和o的4-8元杂芳基组成，其中所述r45cycle基团中的环结构中的每一个任选地被一个至四个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6羟烷基、-nrcrd、-c(o)rc、-c(o)nrcrd、-c(o)orc和-oc(o)rc的取代基取代；

21、ra、rb、rc和rd独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基和c1-c6羟烷基。

22、在一些实施方案中，r4和r5与它们所结合的c原子一起形成包含n原子的4-8元杂环基。

23、在一些实施方案中，r1选自氢、羟基、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基和c1-c3羟烷基。

24、在一些实施方案中，r1为h、-oh、–ch3、–ch2ch3、–ch(ch3)2、–ch2oh、-cf3或

25、在一些实施方案中，r3选自c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3羟烷基、c3-c6环烷基、苯基、包含1-2个n、o、s和s(o)2的5-6元杂环基和包含1-2个n、o、s和s(o)2的5-6元杂芳基，其中所述r3中的取代基的每一个任选地被一个至两个选自r3基团的取代基取代，所述r3基团由氘、卤素、氨基、硝基、氧代、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟烷基、包含一个或多个n、o、s和s(o)2的4-6元杂环基、-c(o)ra、-c(o)nrarb、-s(o)2ra和-s(o)2nrarb组成，其中在取代基的所述r3基团中的c1-c3烷基、c1-c3羟烷基和包含一个或多个n、o、s和s(o)2的4-6元杂环基独立地未被取代或被一个或多个选自c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、氰基、-c(o)ra、卤素和c3-c6环烷基的取代基取代。

26、在一些实施方案中，ra和rb独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基。

27、在一些实施方案中，r4和r5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟烷基、c3-c6环烷基、包含1-2个n、o、s和s(o)2的5-6元杂环基、c6-c12芳基和包含1-2个n、o、s和s(o)2的5-6元杂芳基，其中c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟烷基、c3-c6环烷基、5-6元杂环基、c6-c12芳基和5-6元杂芳基中的每一个在每次出现时独立地未被取代或被一个或多个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基、c1-c3羟烷基、-nrcrd、-c(o)rc、-c(o)nrcrd、-c(o)orc和-oc(o)rc的取代基取代。

28、在一些实施方案中，r4和r5与它们所结合的c原子一起形成选自c45cycle(ii)基团的环结构，所述c45cycle(ii)基团由c3-c6环烷基、包含1-2个n和o原子的5-6元杂环基、苯基和包含1-2个n和o原子的5-6元杂芳基组成，其中所述c45cycle(ii)基团中的环结构中的每一个任选地被一个或两个选自氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3羟烷基、-nrcrd、-c(o)rc、-c(o)nrcrd、-c(o)orc和-oc(o)rc的取代基取代。

29、在一些实施方案中，rc和rd独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基。

30、在一些实施方案中，r4和r5独立地选自-ch3和-cf3。

31、在一些实施方案中，r4和r5为-ch3。

32、在一些实施方案中，r4和r5与它们所结合的c原子一起形成选自rcycle基团的环结构，所述rcycle基团由以下组成：

33、其中所述rcycle基团中的环结构中的每一个任选地被一个或两个选自–f、-cl、-br、-oh、-ch3、-ch2ch3、–cf3和-c(o)ch3的取代基取代。

34、在一些实施方案中，n为0、1或2。

35、在一些实施方案中，n为1。

36、在一些实施方案中，式(ii)化合物为式(iii)化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

37、

38、其中r1、r3、r4和r5如式(ii)中所定义。

39、在一些实施方案中，当r4和r5中的每一个为甲基时，则n为0，r3既不为也不为

40、在一些实施方案中，当r1、r4和r5中的每一个为甲基时，则n为1，r3不为

41、在一些实施方案中，当r4和r5与它们所结合的c原子一起形成r1为甲基时，则n为1，r3不为

42、在一些实施方案中，式(iii)化合物为式(iv)化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

43、

44、其中，

45、r1为c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基或c1-c3烷氧基；

46、r4和r5与它们所结合的c原子一起形成包含1-2个n和o的5-6元杂环基；和

47、r6独立地选自卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基和c1-c3卤代烷基。

48、在式(iv)化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的一些实施方案中：

49、r1为c1-c3烷基；

50、r4和r5与它们所结合的c原子一起形成和

51、r6独立地选自f、cl和br。

52、本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本文所述任何式的化合物，或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

53、在另一个方面，本发明涉及一种在有需要的受试者中治疗肥厚型心肌病(hcm)或具有hcm病理生理学特征的心脏疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所述任何式的化合物或包含其的药物组合物。

54、在一个优选的实施方案中，hcm为阻塞性的或非阻塞性的，或者由肌节和/或非肌节突变引起。

55、在另一个方面，本发明涉及一种治疗选自射血分数正常的心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛和限制性心肌病的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述任何式的化合物或包含其的药物组合物。