作为LPA拮抗剂的新型三唑-吡啶取代的吡咯烷基和四氢-2H-吡喃基乙酸化合物的制作方法

本技术涉及新型三唑-吡啶取代的吡咯烷基、四氢-2h-吡喃基、环己基和哌啶基乙酸化合物及相关化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物、以及它们作为用于治疗与溶血磷脂酸受体(lpa)调节异常相关的疾病的药物的用途。

背景技术：

1、溶血磷脂酸(lpa)是一种小甘油磷脂(1-或2-酰基-sn-甘油3磷酸酯)，分子量为430-480道尔顿，由被磷酸酯基团酯化的甘油主链和具有可变链长和饱和度的脂肪酸组成(yang和chen,world j gastroenterol 24:4132-4151,2018)。lpa可由血浆、血清或组织中的前体分子(膜磷脂)通过若干途径形成：(1)通过溶血磷脂酶d(lysopld或自分泌运动因子)将胆碱基团从溶血磷脂酰胆碱中水解出来；(2)通过磷脂酶a1或a2将磷脂酸的脂肪酰基链水解生成2-酰基或1酰基lpa；以及(3)通过酰基转移酶从甘油-3-磷酸酯中从头合成(kihara等人,experimental cell res 333:171-177,2015)。在组织或细胞中，lpa代表1-或2-酰基-sn-甘油3-磷酸酯的混合物。

2、溶血磷脂酸(lpa)充当信号传导分子，并通过与被称为lpa受体(lpar)的g蛋白偶联受体结合来发挥其作用。迄今为止，已鉴定出六种lpa受体(lpar1-6)，它们在各种组织和/或细胞中表达。通过与其受体结合，lpa在自身免疫性疾病、纤维化疾病、癌症、炎症、神经病理性疼痛等病理生理过程中发挥重要作用(budd和qian,future med chem5:1935-52,2013；valdés-rives和gonzález-arenas,mediators inflamm 2017:9173090,2017；lopane等人,biochim biophys acta rev cancer 1868:277-282,2017；ueda h.pain 158增刊1:s55-s65,2017)。

3、纤维化是一种修复(或“愈合”)过程，其特征在于细胞外基质(ecm)的过度积累。当组织损伤(由感染、自身免疫反应、机械损伤等引起)长期存在时，促纤维化介质的持续产生会导致愈合过程不受控制，并且受损细胞被与ecm过度产生相关的结缔组织替代(weiskirchen等人,molecular aspects med.65:2-15,2019)。由于纤维化会改变器官的结构和功能，因此其与发病率和死亡率密切相关，并且往往是发病率和死亡率的原因。据估计，发达国家45％的死亡归因于某种类型的慢性纤维化，诸如特发性肺纤维化、系统性硬化症、肝硬化、慢性心血管疾病、进行性肾脏疾病(肾纤维化)或糖尿病(wynnt.a.nat.rev.immunol.4:583-594,2004)。

4、lpa通过与其受体lpar1结合产生的促纤维化作用已在肺部、肝脏和其他器官或组织中得到证实，这种作用具有两个主要特征：1)纤维化标志物的出现与与lpar1表达增加相关的lpa产生增加之间存在正相关性；2)lpar1-/-小鼠中纤维化减轻或通过用lpar拮抗剂治疗减轻纤维化(rancoule等人,expert opin.investig.drugs 20:657667,2011)。例如，在肺纤维化的博来霉素模型中，肺损伤后支气管肺泡灌洗液中的lpa水平显著增加，并且缺乏lpar1基因的小鼠(lpar1-/-小鼠)明显免受纤维化和死亡的影响(tager等人,nat.med.14:45-54,2008)。用小分子lpar1拮抗剂治疗可以减少博来霉素小鼠模型中的肺纤维化(swanet等人,br.j.pharmacol.160:1699-1713,2010)。最近，在化学物质诱导的肝硬化和hcc大鼠模型中，肝星状细胞中lapr1的表达明显增加，而肝细胞中lysopld(自分泌运动因子)的表达较高(nakagawa等人,cancer cell.30:879-890,2016)。人和大鼠肝组织的转录组分析表明，通过活化lpar1的lpa途径是肝硬化和hcc的功能性驱动因素。因此，在肝硬化驱动的hcc大鼠模型中，通过化学抑制剂抑制lpar1和lysopld减轻纤维化进展并减少hcc结节。(同上)。

技术实现思路

1、在一个方面，本发明涉及式(i)化合物，

2、

3、或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

4、其中：

5、a环是选自以下各项的5元杂环基或6元环己基或杂环基：

6、

7、l1为共价键、nh、o或s；条件是，当l1为共价键时，a环选自式(a1)、(a2)、(a3)、(a4)或(a5)；进一步条件是，当l1为nh或s时，a环选自式(a6)或(a7)；并且进一步条件是，当l1为o时，a环选自式(a6)；

8、l2为共价键或(cr7r7)p；

9、l3为共价键、o或nr7，条件是l2和l3中的至少一者不是共价键；

10、q为c(＝o)nr9r10、c(＝o)or10或选自5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基的环，其中环包含至少一个碳原子、至少一个氮原子以及任选地1-4个选自氮、氧和硫的额外的杂原子，其中氧可以是环成员和/或连接至环成员的氧代基团(＝o)，并且其中该环被(r3)n和一个r4取代；

11、x1为n、o或cr6a；

12、x2为n或nr6；

13、x3为n、nr6或cr6，并且虚线圆圈表示形成五元芳环的键；

14、y1、y2、y3和y4各自独立地为n或cr5，条件是y1、y2、y3和y4中的至少一者但不超过两者为n；

15、z1、z2、z3和z4各自独立地为ch2或o，条件是z1、z2、z3和z4中只有一者为o；

16、r1在每次出现时独立地为氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、oh、c1-6烷基-oh、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、cn、c3-7环烷基、nrarb、c1-6烷基-nrarb或4-6元杂环基，或r1和r1与它们所连接的碳原子一起形成酮(c＝o)；

17、r2在每次出现时独立地为氢、氘、c1-4烷基、c3-5环烷基，或r2和r2与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

18、r3在每次出现时独立地为氢、卤素、cn、c1-6烷基或c3-7环烷基；

19、r4为氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、(ch2)p-c1-6烷氧基、苯基、(ch2)p-苯基、o(ch2)p-苯基、cn、c3-7环烷基、(ch2)p-c3-7环烷基、c2-6烯基-c3-7环烷基、c2-6炔基-c3-7环烷基、o(ch2)p-c3-7环烷基、被1-4个r11取代的(ch2)q-5-6元杂芳基环或被1-4个r11取代的(ch2)q-5-7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基取代；

20、r5在每次出现时为氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、oh、c1-6烷基-oh、c1-6烷氧基、c1-6烷基-c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、cn、c3-7环烷基、nrarb或c1-6烷基-nrarb；

21、r6a和r6中的每一者独立地为氢、卤素、cn、c1-4烷基或环丙基；

22、r7在每次出现时独立地为氢、c1-4烷基、c3-5环烷基，或r7和r7与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

23、r9和r10的每次出现独立地为氢、被1-4个r11取代的c1-6烷基、被1-4个r11取代的(cr12r12)q-c2-6烯基、被1-4个r11取代的(cr12r12)q-c2-6炔基、被1-4个r11取代的(cr12r12)q-c3-7环烷基、被1-4个r11取代的(cr12r12)q-苯基、被1-4个r11取代的(cr12r12)q-5-6元杂芳基环、被1-4个r11取代的(cr12r12)q-5-7元杂环基环；或r9和r10与它们所连接的氮原子一起形成被1-4个r11取代的饱和或不饱和3-7元杂环，该环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子；

24、r11在每次出现时独立地为氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、(ch2)p-c1-6烷氧基、苯基、(ch2)p-苯基、o(ch2)p-苯基、cn、c3-7环烷基、(ch2)p-c3-7环烷基、c2-6烯基-c3-7环烷基、c2-6炔基-c3-7环烷基或o(ch2)p-c3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基取代；

25、r12在每次出现时独立地为氢、c1-4烷基或c3-7环烷基；或r12和r12与它们所连接的碳原子一起形成3-6元环烷基环；

26、ra和rb的每次出现独立地为氢或c1-6烷基，或ra和rb与它们所连接的氮原子一起形成含有三个至七个环原子的饱和或不饱和杂环，该环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，并且可以任选地被一个至三个选自由c1-4烷基、苯基和苄基组成的组的基团取代，这些基团可以相同或不同；

27、m为0、1、2或3；

28、n为0、1或2；

29、p在每次出现时独立地为1、2、3或4；

30、q在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。

31、在另一方面，本发明涉及式(iv)化合物，

32、

33、或其药学上可接受的盐、互变异构体和/或立体异构体，

34、其中：

35、r1在每次出现时独立地为氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、oh、c1-6烷基-oh、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、cn、c3-7环烷基、nrarb、c1-6烷基-nrarb或4-6元杂环基，或r1和r1与它们所连接的碳原子一起形成酮(c＝o)；

36、r5在每次出现时独立地为氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、oh、c1-6烷基-oh、c1-6烷氧基、c1-6烷基-c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、cn、c3-7环烷基、nrarb或c1-6烷基-nrarb；

37、x1为n或cr6a；

38、r6a为氢或甲基；

39、r6为氢、卤素、cn、甲基、乙基、丙基或环丙基；

40、l2为(cr7r7)p；

41、q环为其中的每一者在任何可用碳位置处被(r3)n和一个r4取代；

42、r3在每次出现时独立地为氢、卤素、cn、c1-6烷基或c3-7环烷基；

43、r4为氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、(ch2)p-c1-6烷氧基、苯基、(ch2)p-苯基、o(ch2)p-苯基、cn、c3-7环烷基、(ch2)p-c3-7环烷基、c2-6烯基-c3-7环烷基、c2-6炔基、o(ch2)p-c3-7环烷基、被1-4个r11取代的(ch2)q-5-6元杂芳基环、被1-4个r11取代的(ch2)q-5-7元杂环基环，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基取代；

44、r7在每次出现时独立地为氢、c1-4烷基、c3-5环烷基，或r7和r7与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环；

45、r11在每次出现时独立地为氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、(ch2)p-c1-6烷氧基、苯基、(ch2)p-苯基、o(ch2)p-苯基、cn、c3-7环烷基、(ch2)p-c3-7环烷基、c2-6烯基-c3-7环烷基、c2-6炔基、o(ch2)p-c3-7环烷基，其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基取代；

46、ra和rb的每次出现独立地为氢或c1-6烷基，或ra和rb与它们所连接的氮原子一起形成含有三个至七个环原子的饱和或不饱和杂环，该环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子，并且可以任选地被一个至三个选自由c1-4烷基、苯基和苄基组成的组的基团取代，这些基团可以相同或不同；

47、n为0、1或2；

48、t为0、1、2或3；

49、p在每次出现时独立地为1、2、3或4；

50、并且q在每次出现时独立地为0、1、2、3或4。

51、本发明还涉及一种包含式(i)和(iv)化合物的药物组合物、其制备以及作为用于治疗与溶血磷脂酸受体1(lpai)调节异常相关的疾病的药物的用途。因此，式(i)和(iv)化合物可用于治疗病理性纤维化(例如，肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化或胰腺纤维化)、特发性肺纤维化(ipf)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪肝病(nafld)、慢性肾病、糖尿病性肾病或系统性硬化症。