作为LPA拮抗剂的新型三唑-吡啶取代的吡咯烷基和四氢-2H-吡喃基乙酸化合物的制作方法

文档序号:37428931发布日期:2024-03-25 19:19阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种式(i)化合物,

2.根据权利要求1所述的化合物,其中a环选自式(a1)。

3.根据权利要求1所述的化合物,其中a环选自式(a2)。

4.根据权利要求1所述的化合物,其中a环选自式(a3)。

5.根据权利要求1所述的化合物,其中a环选自式(a4)。

6.根据权利要求1所述的化合物,其中a环选自式(a5)。

7.根据权利要求1所述的化合物,其中a环选自式(a6)。

8.根据权利要求1所述的化合物,其中a环选自式(a7)。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中l1为共价键。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中l1为nh。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中l1为o。

12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中l1为s。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其中r1在每次出现时独立地为氢。

14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其中r1在每次出现时独立地为卤素。

15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其中m为2,一个r1为氢,并且另一个r1为卤素。

16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其中m为2,一个r1为氢,并且另一个r1为f。

17.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其中m为2,r1在每次出现时独立地为f。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中r2在每次出现时独立地为氢。

19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中r2在每次出现时独立地为c1-4烷基。

20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中r2在每次出现时独立地为c3-5环烷基。

21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中r2和r2与它们所连接的碳原子一起形成3-5元环烷基环。

22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中一个r2为氢,并且另一个r2为甲基。

23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中一个r2为氢,并且另一个r2为乙基或丙基。

24.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中一个r2为氢,并且另一个r2为环丙基。

25.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中r2和r2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物,其中y2为n,并且y1、y3和y4中的每一者独立地为cr5。

27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物,其中y1为cr5,y2为n,并且y3和y4中的每一者独立地为ch。

28.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物,其中y1为cr5,y2为n,y3为n,并且y4 ch。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物,其中r5为甲基或乙基。

30.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物,其中r5为chf2或cf3。

31.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物,其中r5为氢或cn。

32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物,其中x1为n,x2为n,并且x3为nr6。

33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物,其中x1为ch,x2为n,并且x3为nr6。

34.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物,其中x1为o,x2为n,并且x3为cr6。

35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物,其中r6为甲基。

36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物,其中l2为共价键。

37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物,其中l2为(cr7r7)p。

38.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物,其中l2为ch2。

39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物,其中l3为共价键。

40.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物,其中l3为o。

41.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物,其中l3为nr7。

42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物,其中q为0。

43.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物,其中q为1。

44.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物,其中q为2。

45.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物,其中r9为c1-4烷基。

46.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物,其中r10为被1-4个r11取代的c1-6烷基、被1-4个r11取代的(cr12r12)q-c2-6烯基、被1-4个r11取代的(cr12r12)q-c2-6炔基、被1-4个r11取代的(cr12r12)q-c3-7环烷基、被1-4个r11取代的(cr12r12)q-苯基、被1-4个r11取代的(cr12r12)q-5-6元杂芳基环、被1-4个r11取代的(cr12r12)q-5-7元杂环基环。

47.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物,其中r10为c1-6烷基。

48.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物,其中r10为(ch2)p-c3-7环烷基。

49.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物,其中r9和r10与它们所连接的氮原子一起形成被1-4个r11取代的饱和或不饱和的3-7元杂环,所述环可以任选地含有一个或两个选自由氮、氧和硫组成的组的额外的杂原子。

50.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物,其中q为c(=o)nr9r10。

51.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物,其中q为选自5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基的环,其中环成员包含至少一个碳原子、至少一个氮原子以及任选地1-4个选自氮、氧和硫的额外的杂原子,其中氧可以是环成员和/或连接至环成员的氧代基团,并且其中所述环被(r3)n和一个r4取代。

52.根据权利要求51所述的化合物,其中q环为:

53.根据权利要求51所述的化合物,其中q环为:

54.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物,其中r3在每次出现时独立地为氢、卤素或c1-4烷基。

55.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物,其中r3在每次出现时独立地为c1-4烷基。

56.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物,其中r3在每次出现时为甲基。

57.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物,其中r4为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、(ch2)p-c1-6烷氧基、苯基、(ch2)p-苯基、o(ch2)p-苯基、cn、c3-7环烷基、(ch2)p-c3-7环烷基、c2-6烯基-c3-7环烷基、c2-6炔基-c3-7环烷基、o(ch2)p-c3-7环烷基,其中每个苯基独立地任选地被1-3个卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基取代。

58.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物,其中r4为被1-4个r11取代的(ch2)q-5-6元杂芳基环,或被1-4个r11取代的(ch2)q-5-7元杂环基环。

59.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物,其中r4为c1-6烷基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、(ch2)p-c1-6烷氧基、c3-7环烷基、(ch2)p-c3-7环烷基或c2-6烯基-c3-7环烷基。

60.根据权利要求1所述的化合物,其具有式(ii)的结构,

61.根据权利要求60所述的化合物,其具有式(iia)的结构

62.根据权利要求60所述的化合物,其具有式(iib)的结构,

63.根据权利要求60所述的化合物,其具有式(iic)的结构,

64.根据权利要求1所述的化合物,其具有式(iii)的结构,

65.根据权利要求64所述的化合物,其具有式(iiia)的结构,

66.根据权利要求64所述的化合物,其具有式(iiib)的结构。

67.根据权利要求64所述的化合物,其具有式(iiic)的结构,

68.根据权利要求1所述的化合物,其选自:

69.一种式(iv)化合物,

70.根据权利要求69所述的化合物,其具有式(iva)的结构,

71.根据权利要求70所述的化合物,其选自:

72.一种药物组合物,其包含根据权利要求1至71中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。

73.一种用于在有需要的受试者中治疗与溶血磷脂酸受体1(lpai)调节异常相关的疾病的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至71中任一项所述的化合物。

74.根据权利要求73所述的方法,其中所述疾病是病理性纤维化(例如,肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化或胰腺纤维化)、特发性肺纤维化(ipf)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪肝病(nafld)、慢性肾病、糖尿病性肾病或系统性硬化症。


技术总结
本申请涉及新型三唑‑吡啶取代的吡咯烷基、四氢‑2H‑吡喃基、环己基和哌啶基乙酸化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物、以及它们作为用于治疗与溶血磷脂酸受体(LPA)调节异常相关的疾病的药物的用途。

技术研发人员:H·张,P·陈,Z·蔡,姜飞,孙佩华
受保护的技术使用者:唯久生物技术(苏州)有限公司
技术研发日:
技术公布日:2024/3/24
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