抗uPAR抗体和其用途的制作方法

当前公开的主题涉及与upar结合的抗体以及使用此类抗体的方法。

背景技术：

1、upar与各种不同类型的癌症，包含乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、胰腺癌、直肠癌、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)和急性髓细胞性白血病(aml)中的肿瘤生长或转移相关。它也在衰老中起作用，如与衰老相关的衰老相关疾病。它还可以调节免疫应答和细胞-基质相互作用，并且促进肿瘤细胞增殖和从休眠中出现。

2、鉴于upar在各种疾病或病症中的重要作用，需要识别upar的抗体和使用此类药剂的方法。

技术实现思路

1、当前公开的主题提供了与特异性upar结合的抗体或其抗原结合片段，以及使用所述抗体或其抗原结合片段的方法。

2、在某些实施例中，所述upar抗体或其抗原结合片段包括重链可变区，所述重链可变区包括与seq id no:7、seq id no:15、seq id no:23、seq id no:31、seq id no:41、seqid no:50、seq id no:59、seq id no:69、seq id no:78、seq id no:86、seq id no:95、seqid no:101或seq id no:108中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列。

3、在某些实施例中，所述抗upar抗体或其抗原结合片段包括轻链可变区，所述轻链可变区包括与seq id no:8、seq id no:16、seq id no:24、seq id no:32、seq id no:42、seq id no:51、seq id no:60、seq id no:70、seq id no:79、seq id no:87、seq id no:96或seq id no:102中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列。

4、在某些实施例中，所述抗upar抗体或其抗原结合片段包括(a)重链可变区，所述重链可变区包括与seq id no:7、seq id no:15、seq id no:23、seq id no:31、seq id no:41、seq id no:50、seq id no:59、seq id no:69、seq id no:78、seq id no:86、seq idno:95、seq id no:101或seq id no:108中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列；以及(b)轻链可变区，所述轻链可变区包括与seq id no:8、seq idno:16、seq id no:24、seq id no:32、seq id no:42、seq id no:51、seq id no:60、seq idno:70、seq id no:79、seq id no:87、seq id no:96或seq id no:102中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列。

5、在某些实施例中，所述抗upar抗体或其抗原结合片段的所述重链可变区和所述轻链可变区选自由以下组成的组：

6、(a)包括与seq id no:7中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的重链可变区和包括与seq id no:8中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的轻链可变区；

7、(b)包括与seq id no:15中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的重链可变区和包括与seq id no:16中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的轻链可变区；

8、(c)包括与seq id no:23中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的重链可变区和包括与seq id no:24中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的轻链可变区；

9、(d)包括与seq id no:31中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的重链可变区和包括与seq id no:32中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的轻链可变区；

10、(e)包括与seq id no:41中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的重链可变区和包括与seq id no:42中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的轻链可变区；

11、(f)包括与seq id no:50中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的重链可变区和包括与seq id no:51中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的轻链可变区；

12、(g)包括与seq id no:59中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的重链可变区和包括与seq id no:60中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的轻链可变区；

13、(h)包括与seq id no:69中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的重链可变区和包括与seq id no:70中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的轻链可变区；

14、(i)包括与seq id no:78中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的重链可变区和包括与seq id no:79中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的轻链可变区；

15、(j)包括与seq id no:86中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的重链可变区和包括与seq id no:87中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的轻链可变区；

16、(k)包括与seq id no:95中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的重链可变区和包括与seq id no:96中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的轻链可变区；以及

17、(l)包括与seq id no:101中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的重链可变区和包括与seq id no:102中所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约100％同源或相同的氨基酸序列的轻链可变区。

18、在某些实施例中，所述抗upar抗体或其抗原结合片段包括重链可变区，所述重链可变区包括seq id no:7、seq id no:15、seq id no:23、seq id no:31、seq id no:41、seqid no:50、seq id no:59、seq id no:69、seq id no:78、seq id no:86、seq id no:95、seqid no:101或seq id no:108中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，所述抗upar抗体或其抗原结合片段包括重链可变区包括轻链可变区，所述轻链可变区包括seq id no:8、seq idno:16、seq id no:24、seq id no:32、seq id no:42、seq id no:51、seq id no:60、seq idno:70、seq id no:79、seq id no:87、seq id no:96或seq id no:102中所示的氨基酸序列。

19、在某些实施例中，所述抗upar抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括seq id no:7、seq id no:15、seq id no:23、seq id no:31、seqid no:41、seq id no:50、seq id no:59、seq id no:69、seq id no:78、seq id no:86、seqid no:95、seq id no:101或seq id no:108中所示的氨基酸序列，所述轻链可变区包括seqid no:8、seq id no:16、seq id no:24、seq id no:32、seq id no:42、seq id no:51、seqid no:60、seq id no:70、seq id no:79、seq id no:87、seq id no:96或seq id no:102中所示的氨基酸序列。

20、在某些实施例中，所述抗upar抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区和所述轻链可变区选自由以下组成的组：

21、(a)包括seq id no:7中所示的氨基酸序列的重链可变区和包括seq id no:8中所示的氨基酸序列的轻链可变区；

22、(b)包括seq id no:15中所示的氨基酸序列的重链可变区和包括seq id no:16中所示的氨基酸序列的轻链可变区；

23、(c)包括seq id no:23中所示的氨基酸序列的重链可变区和包括seq id no:24中所示的氨基酸序列的轻链可变区；

24、(d)包括seq id no:31中所示的氨基酸序列的重链可变区和包括seq id no:32中所示的氨基酸序列的轻链可变区；

25、(e)包括seq id no:41中所示的氨基酸序列的重链可变区和包括seq id no:42中所示的氨基酸序列的轻链可变区；

26、(f)包括seq id no:50中所示的氨基酸序列的重链可变区和包括seq id no:51中所示的氨基酸序列的轻链可变区；

27、(g)包括seq id no:59中所示的氨基酸序列的重链可变区和包括seq id no:60中所示的氨基酸序列的轻链可变区；

28、(h)包括seq id no:69中所示的氨基酸序列的重链可变区和包括seq id no:70中所示的氨基酸序列的轻链可变区；

29、(i)包括seq id no:78中所示的氨基酸序列的重链可变区和包括seq id no:79中所示的氨基酸序列的轻链可变区；

30、(j)包括seq id no:86中所示的氨基酸序列的重链可变区和包括seq id no:87中所示的氨基酸序列的轻链可变区；

31、(k)包括seq id no:95中所示的氨基酸序列的重链可变区和包括seq id no:96中所示的氨基酸序列的轻链可变区；以及

32、(l)包括seq id no:101中所示的氨基酸序列的重链可变区和包括seq id no:102中所示的氨基酸序列的轻链可变区。

33、在某些实施例中，所述抗upar抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括cdr1、cdr2和cdr3结构域，所述轻链可变区包括cdr1、cdr2和cdr3结构域，其中所述重链可变区cdr3结构域和所述轻链可变区cdr3结构域选自由以下组成的组：

34、(a)包括seq id no:3中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr3；和包括seq id no:6中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr3；

35、(b)包括seq id no:12中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr3；和包括seq id no:14中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr3；

36、(c)包括seq id no:20中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr3；和包括seq id no:22中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr3；

37、(d)包括seq id no:28中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr3；和包括seq id no:30中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr3；

38、(e)包括seq id no:37中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr3；和包括seq id no:40中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr3；

39、(f)包括seq id no:47中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr3；和包括seq id no:49中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr3；

40、(g)包括seq id no:56中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr3；和包括seq id no:58中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr3；

41、(h)包括seq id no:65中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr3；和包括seq id no:68中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr3；

42、(i)包括seq id no:75中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr3；和包括seq id no:77中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr3；

43、(j)包括seq id no:83中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr3；和包括seq id no:85中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr3；

44、(k)包括seq id no:92中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr3；和包括seq id no:94中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr3；以及

45、(l)包括seq id no:99中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr3；和包括seq id no:100中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr3。

46、在某些实施例中，所述抗体或其抗原结合片段的所述重链可变区cdr2结构域和所述轻链可变区cdr2结构域选自由以下组成的组：

47、(a)包括seq id no:2中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr2；和包括seq id no:5中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr2；

48、(b)包括seq id no:27中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr2；和包括seq id no:5中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr2；

49、(c)包括seq id no:36中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr2；和包括seq id no:39中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr2；

50、(d)包括seq id no:46中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr2；和包括seq id no:5中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr2；

51、(e)包括seq id no:55中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr2；和包括seq id no:5中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr2；

52、(f)包括seq id no:64中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr2；和包括seq id no:67中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr2；

53、(g)包括seq id no:74中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr2；和包括seq id no:67中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr2；

54、(h)包括seq id no:82中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr2；和包括seq id no:67中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr2；

55、(i)包括seq id no:91中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr2；和包括seq id no:67中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr2；以及

56、(j)包括seq id no:46中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr2；和包括seq id no:67中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr2。

57、在某些实施例中，所述抗体或其抗原结合片段的所述抗upar重链可变区cdr1结构域和所述轻链可变区cdr1结构域选自由以下组成的组：

58、(a)包括seq id no:1中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr1；和包括seq id no:4中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr1；

59、(b)包括seq id no:11中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr1；和包括seq id no:13中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr1；

60、(c)包括seq id no:19中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr1；和包括seq id no:21中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr1；

61、(d)包括seq id no:19中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr1；和包括seq id no:29中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr1；

62、(e)包括seq id no:35中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr1；和包括seq id no:38中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr1；

63、(f)包括seq id no:45中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr1；和包括seq id no:48中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr1；

64、(g)包括seq id no:54中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr1；和包括seq id no:57中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr1；

65、(h)包括seq id no:63中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr1；和包括seq id no:66中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr1；

66、(i)包括seq id no:73中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr1；和包括seq id no:76中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr1；

67、(j)包括seq id no:45中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr1；和包括seq id no:84中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr1；

68、(k)包括seq id no:90中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr1；和包括seq id no:93中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr1；以及

69、(l)包括seq id no:45中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的重链可变区cdr1；和包括seq id no:66中所示的氨基酸序列以及其保守修饰的轻链可变区cdr1。

70、在某些实施例中，cdr序列中的一个或多个具有至多约5个氨基酸取代。在某些实施例中，cdr序列中的一个或多个具有至多约3个氨基酸取代。

71、在某些实施例中，所述抗upar抗体或其抗原结合片段包括重链可变区，所述重链可变区包括：

72、(a)包括seq id no:1中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:2中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:3中所示的氨基酸序列的cdr3；

73、(b)包括seq id no:11中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:2中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:12中所示的氨基酸序列的cdr3；

74、(c)包括seq id no:19中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:2中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:20中所示的氨基酸序列的cdr3；

75、(d)包括seq id no:19中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:27中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:28中所示的氨基酸序列的cdr3；

76、(e)包括seq id no:35中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:36中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:37中所示的氨基酸序列的cdr3；

77、(f)包括seq id no:45中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:46中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:47中所示的氨基酸序列的cdr3；

78、(g)包括seq id no:54中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:55中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:56中所示的氨基酸序列的cdr3；

79、(h)包括seq id no:63中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:64中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:65中所示的氨基酸序列的cdr3；

80、(i)包括seq id no:73中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:74中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:75中所示的氨基酸序列的cdr3；

81、(j)包括seq id no:45中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:82中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:83中所示的氨基酸序列的cdr3；

82、(k)包括seq id no:90中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:91中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:92中所示的氨基酸序列的cdr3；

83、(l)包括seq id no:45中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:46中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:99中所示的氨基酸序列的cdr3；或者

84、(m)包括seq id no:105中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:106中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:107中所示的氨基酸序列的cdr3。

85、在某些实施例中，所述抗upar抗体或其抗原结合片段包括轻链可变区，所述轻链可变区包括：

86、(a)包括seq id no:4中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:5中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:6中所示的氨基酸序列的cdr3；

87、(b)包括seq id no:13中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:5中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:14中所示的氨基酸序列的cdr3；

88、(c)包括seq id no:21中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:5中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:22中所示的氨基酸序列的cdr3；

89、(d)包括seq id no:29中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:5中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:30中所示的氨基酸序列的cdr3；

90、(e)包括seq id no:38中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:39中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:40中所示的氨基酸序列的cdr3；

91、(f)包括seq id no:48中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:5中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:49中所示的氨基酸序列的cdr3；

92、(g)包括seq id no:57中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:5中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:58中所示的氨基酸序列的cdr3；

93、(h)包括seq id no:66中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:67中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:68中所示的氨基酸序列的cdr3；

94、(i)包括seq id no:76中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:67中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:77中所示的氨基酸序列的cdr3；

95、(j)包括seq id no:84中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:67中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:85中所示的氨基酸序列的cdr3；

96、(k)包括seq id no:93中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:67中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:94中所示的氨基酸序列的cdr3；或者

97、(l)包括seq id no:66中所示的氨基酸序列的cdr1、包括seq id no:67中所示的氨基酸序列的cdr2和包括seq id no:100中所示的氨基酸序列的cdr3。

98、在某些实施例中，所述抗upar抗体或其抗原结合片段包括：

99、(a)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含seq id no:1中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:2中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:3中所示的氨基酸序列的cdr3，所述轻链可变区包括包含seq id no:4中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:5中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:6中所示的氨基酸序列的cdr3；

100、(b)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含seq id no:11中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:2中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:12中所示的氨基酸序列的cdr3，所述轻链可变区包括包含seq id no:13中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:5中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:14中所示的氨基酸序列的cdr3；

101、(c)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含seq id no:10中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:2中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:20中所示的氨基酸序列的cdr3，所述轻链可变区包括包含seq id no:21中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:5中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:22中所示的氨基酸序列的cdr3；

102、(d)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含seq id no:19中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:27中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:28中所示的氨基酸序列的cdr3，所述轻链可变区包括包含seq id no:29中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:5中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:30中所示的氨基酸序列的cdr3；

103、(e)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含seq id no:35中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:36中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:37中所示的氨基酸序列的cdr3，所述轻链可变区包括包含seq id no:38中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:39中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:40中所示的氨基酸序列的cdr3；

104、(f)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含seq id no:45中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:46中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:47中所示的氨基酸序列的cdr3，所述轻链可变区包括包含seq id no:48中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:5中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:49中所示的氨基酸序列的cdr3；

105、(g)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含seq id no:54中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:55中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:56中所示的氨基酸序列的cdr3，所述轻链可变区包括包含seq id no:57中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:5中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:58中所示的氨基酸序列的cdr3；

106、(h)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含seq id no:63中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:64中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:65中所示的氨基酸序列的cdr3，所述轻链可变区包括包含seq id no:66中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:67中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:68中所示的氨基酸序列的cdr3；

107、(i)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含seq id no:73中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:74中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:75中所示的氨基酸序列的cdr3，所述轻链可变区包括包含seq id no:76中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:67中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:77中所示的氨基酸序列的cdr3；

108、(j)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含seq id no:45中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:82中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:83中所示的氨基酸序列的cdr3，所述轻链可变区包括包含seq id no:84中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:67中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:85中所示的氨基酸序列的cdr3；

109、(k)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含seq id no:90中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:91中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:92中所示的氨基酸序列的cdr3，所述轻链可变区包括包含seq id no:93中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:67中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:94中所示的氨基酸序列的cdr3；或者

110、(l)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括包含seq id no:45中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:46中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq idno:99中所示的氨基酸序列的cdr3，所述轻链可变区包括包含seq id no:66中所示的氨基酸序列的cdr1、包含seq id no:67中所示的氨基酸序列的cdr2和包含seq id no:100中所示的氨基酸序列的cdr3。

111、在某些实施例中，所述抗体的序列处于轻-重可变链朝向(vl-vh)。在某些实施例中，所述抗体或其抗原结合片段包括人可变区框架区。在某些实施例中，所述抗体或其抗原结合片段是全人或其抗原结合片段。在某些实施例中，所述抗体或其抗原结合片段是嵌合抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，所述抗体或其抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，所述抗原结合片段是fab、fab'、f(ab')2、可变片段(fv)或单链可变片段(scfv)。

112、在某些实施例中，所述抗体或其抗原结合片段的抗原结合片段是scfv。在某些实施例中，所述抗体或其抗原结合片段的scfv包括seq id no:9、seq id no:17、seq id no:25、seq id no:33、seq id no:43、seq id no:52、seq id no:61、seq id no:71、seq idno:80、seq id no:88、seq id no:97或seq id no:103中所示的氨基酸序列。

113、另外，当前公开的主题提供了抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与任何上述抗体或其抗原结合片段交叉竞争结合于upar。

114、当前公开的主题进一步提供了抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与任何上述抗体或其抗原结合片段结合于upar上的同一表位区。

115、当前公开的主题还提供了免疫缀合物，其包括与治疗剂连接的本文公开的抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，所述治疗剂是药物、细胞毒素或放射性同位素。

116、此外，当前公开的主题提供了多特异性分子，其包括与一个或多个功能部分连接的本文公开的抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，所述一个或多个功能部分具有与所述抗体或其抗原结合片段不同的结合特异性。

117、另外，当前公开的主题提供了组合物，所述组合物包括本文公开的抗体或其抗原结合片段、本文公开的免疫缀合物或本文公开的多特异性分子。在某些实施例中，所述组合物是进一步包括药学上可接受的载剂的药物组合物。

118、另外，当前公开的主题提供了编码本文公开的抗体或其抗原结合片段的核酸、包括此类核酸分子的载体和包括此类载体的宿主细胞。

119、当前公开的主题提供了用于检测细胞、组织或血液样品中的upar的方法。在某些实施例中，所述方法包括：使细胞、组织或血液样品与本文公开的抗体或其抗原结合片段接触，其中所述抗体或其抗原结合片段包括可检测标记；以及通过测量与所述细胞、组织或血液样品相关的可检测标记的量来确定与所述细胞、组织、血液样品结合的所标记的抗体或其抗原结合片段的量，其中所结合的抗体或其抗原结合片段的量指示所述细胞、组织或血液样品中的upar的量。

120、此外，当前公开的主题提供了治疗或改善受试者的疾病或病症的方法。在某些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用本文公开的抗体或其抗原结合片段、其免疫缀合物、多特异性分子或组合物。在某些实施例中，所述疾病或病症表达upar。在某些实施例中，所述疾病或病症与upar的过表达相关。在某些实施例中，所述疾病或病症选自由以下组成的组：肿瘤、衰老相关病理和与衰老相关的组织衰退。在某些实施例中，所述疾病或病症选自由以下组成的组：肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化、动脉粥样硬化、骨关节炎、糖尿病、慢性肾病、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。

121、在某些实施例中，所述疾病或病症是衰老相关病理。在某些实施例中，所述衰老相关病理选自由以下组成的组：肺纤维化、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、糖尿病、骨关节炎、肝纤维化、慢性肾病、心脏纤维化和帕金森氏病。

122、在某些实施例中，所述疾病或病症是肿瘤。在某些实施例中，所述肿瘤选自由以下组成的组：乳腺癌(包含三阴性乳腺癌)、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、胃癌(stomach cancer)、前列腺癌、胃癌(gastric cancer)、肾癌、胰腺癌、血癌、宫颈癌、头颈癌、肝癌(例如，胆管癌、肝细胞癌和纤维瘤肝细胞癌)、尿路上皮癌、黑色素瘤和脑癌(包含多形性胶质母细胞瘤)。在某些实施例中，所述血癌选自由以下组成的组：急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性髓细胞性白血病(aml)、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、骨髓增生异常综合征、红白血病。在某些实施例中，所述肿瘤是癌症。此外，当前公开的主题提供了增加受试者体内响应于肿瘤细胞的免疫激活细胞因子的产生的方法。在某些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用本文公开的抗体或其抗原结合片段、其免疫缀合物、其多特异性分子或其组合物。在某些实施例中，所述免疫激活细胞因子选自由以下组成的组：粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、ifn-α、ifn-β、ifn-γ、tnf-α、il-1、il-2、il-3、il-6、il-11、il-7、il-8、il-12、il-15、il-21、干扰素调节因子7(irf7)、ccl1、ccl2、ccl3、ccl5、ccl7、ccl8、ccl13、ccl16、cxcl1、cxcl3、cxcl5、cxcl9、cxcl10和其组合。在某些实施例中，所述受试者是人。

123、此外，当前公开的主题提供了用于治疗或改善受试者的疾病或病症和/或增加受试者体内响应于肿瘤细胞的免疫激活细胞因子的产生的试剂盒，所述试剂盒包括本文公开的抗体或其抗原结合片段、其免疫缀合物、其多特异性分子或组合物。在某些实施例中，所述试剂盒进一步包括用于使用本文公开的抗体或其抗原结合片段、其免疫缀合物、其多特异性分子或其组合物来治疗或改善受试者的疾病或病症和/或增加受试者体内响应于肿瘤细胞的免疫激活细胞因子的产生的书面说明。