一种1,2-二脂肪酸甘油酯的产业化化学制备方法与流程

本发明涉及油脂合成，具体涉及一种1,2-二脂肪酸甘油酯的产业化化学制备方法。

背景技术：

1、甘油二酯(diglyceride)是指甘油三酯中一个羧酸链被羟基取代后的一类脂质化合物，具有1,2-甘油二酯和1,3-甘油二酯两种异构体，是一种乳化剂和表面活性剂，在食品、医药、化妆品、化工等行业有着广泛的应用，如在食品行业中，食用含有甘油二酯的油脂产品具有抑制体重增加和降血脂的功效；另外，1,2-甘油二酯还是合成磷脂如二硬脂酰基磷脂酰胆碱(dspc)的前体，后者dspc是mrna疗法或疫苗优选的脂质纳米颗粒的重要组成部分之一。目前，甘油二酯主要有化学法和酶法两种合成方法，其中，酶法酶成本过高、需特殊反应器等问题使得难以产业化，而化学法也存在经过多步反应时，每一步均存在一定副产物，而在生产上大规模的柱层析纯化、配制不同柱层析洗脱剂是难以实现的。为此，需要改进现有的甘油二酯化学法制备工艺，以适应大规模产业化的需要。

2、

技术实现思路

1、本发明的目的在于，提供一种适合产业化的化学法制备1,2-二脂肪酸甘油酯或其可药用的盐的方法，解决目前反应器设备要求高、纯度低、合成过程中需反复柱层析的问题。

2、为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

3、一种1,2-二脂肪酸甘油酯的产业化化学制备方法，包括如下步骤：

4、

5、其中，r1包括叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基中的一种，r2包括饱和或不饱和的脂肪酰基中的一种。

6、本发明制备方法主要经过如下步骤：(a)丙酮缩甘油被硅醚保护试剂保护，并经过析晶除杂后得中间体1；(b)中间体1经去丙叉基保护基反应并析晶得中间体2；(c)中间体2经酯化反应并析晶、吸附得中间体3；(d)中间体3经去硅醚保护反应并重结晶得1,2-二脂肪酸甘油酯。

7、本发明通过不同条件下析晶除杂提纯，避免了传统化学法制备1,2-二脂肪酸甘油酯需要多步过柱除杂、产率低、难以产业化的缺点，本法操作条件温和、纯度高、易于产业化大规模实现。

8、优选的，包括如下步骤：

9、a、将丙酮缩甘油、催化剂a，用有机溶剂a1溶解完全后，加入硅醚保护试剂，搅拌反应，检测反应结束后，加入有机溶剂a2搅拌均匀，冷却静置析晶，析晶结束后抽滤，收集并浓缩滤液，获得中间体1；

10、b、将所述中间体1用有机溶剂b1溶解后，加入去保护试剂b，进行去保护反应，反应结束后用水萃取，再用无机碱液中和并萃取，最后再水洗，收集、浓缩有机层，再用所述有机溶剂a1复溶，溶解后加入所述有机溶剂a2搅拌均匀，冷却静置析晶，析晶结束后抽滤，收集滤渣，获得中间体2；

11、c、将所述中间体2用所述有机溶剂a1溶解后，加入酯化试剂、酯化催化剂，搅拌反应，检测反应结束后，加入所述有机溶剂a2搅拌，冷却静置析晶，析晶结束后抽滤，收集滤液并加入吸附剂搅拌吸附，抽滤，收集并浓缩滤液，获得中间体3；

12、d、将所述中间体3用有机溶剂d溶解后，加入去保护试剂d，进行去保护反应，浓缩反应液，用精制有机溶剂e溶解后，冷却静置析晶，抽滤，收集滤渣，获得1,2-二脂肪酸甘油酯；所述去保护试剂d包括三乙胺三氢氟酸盐、四丁基氟化铵中的一种或多种。

13、优选的，包括如下步骤：

14、a、将所述丙酮缩甘油、所述催化剂a，用所述有机溶剂a1在0～50℃下搅拌溶解完全后，加入所述硅醚保护试剂，继续搅拌反应0.5～8h，检测反应结束后，加入所述有机溶剂a2搅拌1～60min，之后置于-20～10℃下静置析晶1～24h，析晶结束后抽滤，收集并浓缩滤液，获得所述中间体1；

15、b、将所述中间体1用所述有机溶剂b1溶解后，加入所述去保护试剂b后0～90℃下进行去丙叉基保护反应，反应时间为0.5～1h，反应结束后用水萃取1次，再用无机碱液中和并萃取1次，最后再水洗1～3次，收集、浓缩有机层，再用所述有机溶剂a1复溶，溶解后加入所述有机溶剂a2搅拌1～60min后，置于-20～10℃下静置析晶1～24h，析晶结束后抽滤，收集滤渣，获得所述中间体2；

16、c、将所述中间体2用所述有机溶剂a1溶解后，加入所述酯化试剂、所述酯化催化剂并在0～50℃下搅拌反应0.5～8h，检测反应结束后，加入所述有机溶剂a2搅拌1～60min后，置于-20～10℃下静置析晶1～24h，析晶结束后抽滤，收集滤液并加入吸附剂在0～50℃下搅拌吸附0.5～8h，抽滤，收集并浓缩滤液，获得所述中间体3；

17、d、将所述中间体3用有机溶剂d溶解后，加入去保护试剂d在0～30℃下反应1～24h后，浓缩反应液，用精制有机溶剂e溶解后，置于-20～10℃下静置析晶1～24h，抽滤，收集滤渣，获得所述1,2-二脂肪酸甘油酯。

18、优选的，所述催化剂a包括咪唑、4-二甲基氨基吡啶中的一种或多种；所述有机溶剂a1包括氯仿；所述有机溶剂a2包括正戊烷、异戊烷、石油醚、正己烷、环己烷、异辛烷、环戊烷、正庚烷、三甲基戊烷中的一种或多种；所述有机溶剂b1包括所述有机溶剂a1、与水、与甲醇或乙醇的三元组合溶剂；所述去保护试剂b包括浓盐酸(37％左右的盐酸水溶液)；所述酯化试剂包括c10～c24饱和或不饱和的脂肪酸、酰氯中的一种或多种；所述酯化催化剂包括4-二甲基氨基吡啶和n,n’-二环己基碳二亚胺、n,n’-1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、n,n’-二异丙基碳二亚胺中的一种或多种；所述吸附剂包括硅胶、活性白土、活性炭中的一种或多种；所述有机溶剂d包括所述有机溶剂a1、与四氢呋喃、与乙腈的三元组合溶剂；所述去保护试剂d包括三乙胺三氢氟酸盐、四丁基氟化铵中的一种或多种；所述精制有机溶剂e包括氯仿、与甲醇或乙醇或丙酮、与水的三元组合溶剂。

19、优选的，所述有机溶剂b1包括所述有机溶剂a1、与水、与甲醇或乙醇按体积比1～10:0.1～1:1～10混合的三元组合溶剂；所述有机溶剂d包括所述有机溶剂a1、与四氢呋喃、与乙腈按体积比1～2:1～2:1～2混合的三元组合溶剂；所述精制有机溶剂e包括氯仿、与甲醇或乙醇或丙酮、与水按体积比1～3:2～4:1～3混合的三元组合溶剂。

20、优选的，步骤a中，所述丙酮缩甘油与所述催化剂a的摩尔比为1:0.1～2，所述丙酮缩甘油与所述有机溶剂a1的质量体积比为1:1～10，所述丙酮缩甘油与有机溶剂a2的质量体积比为1:1～20；

21、步骤b中，所述中间体1与所述有机溶剂b1的质量体积比为1g:1～10ml，所述中间体1与所述去保护试剂b的质量体积比为1:0.1～1，所述中间体1与所述有机溶剂a2的质量体积比为1:1～20；

22、步骤c中，所述中间体2与所述有机溶剂a1、所述有机溶剂a2的质量体积比为1g:5～20ml:1～20ml，所述中间体2与所述酯化试剂的摩尔比为1:1.9～2.5，所述中间体2与所述酯化催化剂的摩尔比为1:0.1～2.5，所述中间体2与所述吸附剂的质量比为1:1～10；

23、步骤d中，所述中间体3与所述有机溶剂d的质量体积比为1g:1～10ml，所述中间体3与所述去保护试剂d的摩尔比为1:1～10，所述中间体3与所述有机溶剂e的质量体积比为1g:1～30ml。

24、优选的，步骤a中，所述丙酮缩甘油与所述催化剂a的摩尔比为1:0.1～1，所述丙酮缩甘油与所述有机溶剂a1的质量体积比为1:1～5，所述丙酮缩甘油与有机溶剂a2的质量体积比为1:1～10；步骤b中，所述中间体1与所述有机溶剂a2的质量体积比为1:1～10；步骤c中，所述中间体2与所述酯化试剂的摩尔比为1:1.95～2.05，所述中间体2与所述酯化催化剂的摩尔比为1:1.95～2.05，所述吸附剂包括硅胶。

25、优选的，步骤a中，搅拌反应的温度为室温，反应时间为0.5～5h；步骤b中，去保护反应的温度为室温，反应时间为0.5h；步骤c中，搅拌反应的温度为室温，反应时间为1～5h；步骤d中，去保护反应的温度为室温，反应时间为12h。

26、优选的，所述室温为20～30℃。

27、一种如上所述1,2-二脂肪酸甘油酯的产业化化学制备方法获得的1,2-二脂肪酸甘油酯产品。

28、进一步的，所述室温为20～30℃。

29、一种药物组合物，包括上述1,2-二脂肪酸甘油酯或其可药用的盐。

30、与现有技术相比较，实施本发明，具有如下有益效果：

31、(1)本发明构思巧妙，所用主溶剂氯仿贯穿整个制备路线，在搭配其他溶剂产生溶解样品、精制提纯、避免多次过柱作用的同时，保证溶剂种类尽可能的少且产品产率高、纯度高，利于大规模生产；

32、(2)4-二甲基氨基吡啶(dmap)催化剂是常见的酯化试剂，但即是在纯正己烷等低极性溶剂中也会有残留，普通的析晶、酸洗萃取等方法均不能实现除尽dmap的效果，而过柱在产业化中是尽量避免的，本发明创新性的采用硅胶吸附除去dmap残留，操作简单、易于产业化实现，即本发明同时公布了一种除去dmap的操作方法；

33、(3)有机溶剂e的特殊比例，使得在保证极性小的、未反应的原料不会析出，同时保证极性大的、过量的三乙胺三氢氟酸盐也不会析出，且产率高，从而避免了最终产物的过柱，只需精制即可。