含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途与流程

本发明涉及含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途。具体地，本发明涉及通式(i)所示的大环类化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为alk激酶抑制剂，用于治疗与alk激酶活性相关的疾病的用途。

背景技术：

1、间变性淋巴瘤激酶(alk)是胰岛素受体(ir)酪氨酸激酶亚家族的成员。它主要在成年脑组织中表达，在神经系统的发育和功能中起着重要作用(morris,oncogene,1997,14,2175-2188)。由于在3-7％的非小细胞肺癌(nsclc)患者中发现了棘皮动物微管相关蛋白样4与alk(eml4-alk)的融合，使得alk抑制剂作为一种可行的新癌症疗法快速在临床上开发和验证(kinoshita k,annu.rep.med.chem,2012,47,281-293)。另外，在神经母细胞瘤、炎症性乳腺癌和卵巢癌患者中也有alk的扩增和突变(bergethon k,j.clin.oncol,2012,30,863-870)。

2、目前对于alk融合突变nsclc的治疗方式主要是alk抑制剂的靶向治疗。已上市的alk抑制剂包括一代的克唑替尼，二代的色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼，以及三代的劳拉替尼，临床治疗明显改善，较大地延长了患者的生存期。对晚期alk阳性nsclc患者的标准治疗最近已经从序贯的克唑替尼，然后是更有效的第二代alk抑制剂，转变为一线的二代alk抑制剂治疗(camidge dr,n.engl.j.med,2012,379,2027-2039)。而三代的劳拉替尼也凭借其强大的治疗能力以及优异的脑穿透性获批一线治疗，并且能克服一代和二代alk抑制剂的耐药(alice t,j.clin.oncol,2019)。虽然大多数患者从第三代alk抑制剂中获得临床益处，但获得性耐药总是会发展并导致临床复发。

3、一些研究报道了导致劳拉替尼耐药的复合突变(recondo,clin.cancer.res,2020,26,242-255)。包括g1202r+l1196m在内的其他复合突变对所有的alk抑制剂都有很高的抗药性(hayato mizuta,nature communications,2021)。因此，临床上迫切需要开发能够克服这些耐药性复合突变的药物来解决临床上的未满足需求。

技术实现思路

1、本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列含氮大环类化合物，其显示出alk激酶的抑制活性，可以被开发为预防或治疗与alk激酶活性相关的疾病的药物。

2、因此，本发明的目的是提供一种通式(i)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

3、

4、其中，

5、环a选自芳基、杂芳基、或双环稠合环，其中所述双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环环烷基或单环杂环基的稠合环；所述的芳基、杂芳基、或双环稠合环任选进一步被一个或多个r5所取代；

6、每个l各自独立地选自-c(r6a)(r7a)-、-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、亚环烷基、亚杂环基；

7、x选自-c(r6b)(r7b)-、-n(r8)-；

8、y选自-c(r6c)(r7c)-、-o-、-s-；

9、z1、z2、z3、z4、z5和z6选自c、cr9、n或nh；

10、r1、r2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)qra、-(ch2)qora、-(ch2)qc(o)ra、-(ch2)qc(o)ora、-(ch2)qoc(o)ra、-(ch2)qc(o)nrbrc、-(ch2)qs(o)pra、-(ch2)qnrbrc、-(ch2)qs(o)pnrbrc、-nrac(o)nrbrc、-(ch2)qnrbc(o)ra、-(ch2)qnrbc(o)ora或-(ch2)qnrbs(o)pra；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；

11、或者，r1和r2与它们相连的原子一起形成环烷基、杂环基、环外烯基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

12、r3、r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)qra、-(ch2)qora、-(ch2)qc(o)ra、-(ch2)qc(o)ora、-(ch2)qoc(o)ra、-(ch2)qc(o)nrbrc、-(ch2)qs(o)pra、-(ch2)qnrbrc、-(ch2)qs(o)pnrbrc、-nrac(o)nrbrc、-(ch2)qnrbc(o)ra、-(ch2)qnrbc(o)ora或-(ch2)qnrbs(o)pra；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；

13、或者，r3、r4与其相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

14、r5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)qra、-(ch2)qora、-(ch2)qc(o)ra、-(ch2)qc(o)ora、-(ch2)qoc(o)ra、-(ch2)qc(o)nrbrc、-(ch2)qs(o)pra、-(ch2)qnrbrc、-(ch2)qs(o)pnrbrc、-nrac(o)nrbrc、-(ch2)qnrbc(o)ra、-(ch2)qnrbc(o)ora或-(ch2)qnrbs(o)pra；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；

15、或者，相邻的两个r5与其相连的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

16、r6a和r7a各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)qra、-(ch2)qora、-(ch2)qc(o)ra、-(ch2)qc(o)ora、-(ch2)qoc(o)ra、-(ch2)qc(o)nrbrc、-(ch2)qs(o)pra、-(ch2)qnrbrc、-(ch2)qs(o)pnrbrc、-nrac(o)nrbrc、-(ch2)qnrbc(o)ra、-(ch2)qnrbc(o)ora或-(ch2)qnrbs(o)pra；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；

17、或者，r6a和r7a与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

18、r6b和r7b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)qra、-(ch2)qora、-(ch2)qc(o)ra、-(ch2)qc(o)ora、-(ch2)qoc(o)ra、-(ch2)qc(o)nrbrc、-(ch2)qs(o)pra、-(ch2)qnrbrc、-(ch2)qs(o)pnrbrc、-nrac(o)nrbrc、-(ch2)qnrbc(o)ra、-(ch2)qnrbc(o)ora或-(ch2)qnrbs(o)pra；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；

19、或者，r6b和r7b与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

20、r6c和r7c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)qra、-(ch2)qora、-(ch2)qc(o)ra、-(ch2)qc(o)ora、-(ch2)qoc(o)ra、-(ch2)qc(o)nrbrc、-(ch2)qs(o)pra、-(ch2)qnrbrc、-(ch2)qs(o)pnrbrc、-nrac(o)nrbrc、-(ch2)qnrbc(o)ra、-(ch2)qnrbc(o)ora或-(ch2)qnrbs(o)pra；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；

21、或者，r6c和r7c与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

22、r8选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；

23、r9选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；

24、ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

25、rb和rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

26、或者，rb或rc与其相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

27、m为0、1、2或3；

28、n为1至5的整数；

29、p为0、1或2；

30、q为0至6的整数。

31、在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(i)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：y选自o；m为2。

32、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(i)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(ii)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

33、

34、其中，

35、环a、x、l、z1～z6、r1～r4和n如通式(i)所定义。

36、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(i)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(iii)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

37、

38、其中，环a、l、x、r1～r4和n如通式(i)所定义。

39、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(i)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(iv)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

40、

41、其中，

42、r8选自氢、氘、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、4至6元杂环基、c6-c10芳基、5至10元杂芳基；优选氢和c1-c6烷基；更优选氢；所述c1-c6烷基、c3-c6环烷基、4至6元杂环基、c6-c10芳基和5至10元杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；

43、环a、l、r1～r4和n如通式(i)所定义。

44、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(i)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(v)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

45、

46、其中，

47、r6b和r7b各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c 6炔基、c3-c6环烷基、4至6元杂环基、c6-c10芳基、5至10元杂芳基，优选氢和c1-6烷基；所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、4至6元杂环基、c6-c10芳基和5至10元杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；

48、或者，r6b、r7b与其相连的原子一起形成c3-c6环烷基或4至6元杂环基；其中所述c3-c6环烷基、4至6元杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

49、环a、l、r1～r4和n如通式(i)所定义。

50、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环a选自单环或双环c6-c 10芳基、单环或双环5至10元杂芳基、8至10元双环稠合环；优选苯基、吡啶基、9至10元双环杂芳基或9至10元双环稠合环，其中所述9至10元双环稠合环优选为苯基或5-6元杂芳基与单环c4-c6环烷基或单环4-6元杂环基的稠合环；其中所述所述单环或双环c6-c10芳基、单环或双环5至10元杂芳基、8至10元双环稠合环任选进一步被一个或多个r5所取代；r5如通式(i)所定义。

51、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环a选自

52、优选选自

53、环a任选进一步被一个或多个r5所取代；r5如通式(i)所定义。

54、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(i)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(vi)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，

55、

56、其中：r为0至4的整数，优选0、1、2，更优选1或2：

57、l、r1～r4、r8和n如通式(i)所定义。

58、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)、通式(vi)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，每个l各自独立地选自-c(r6a)(r7a)-、-o-、c3-c6亚环烷基；，其中r6a和r7a各自独立地选自氢和c1-c6烷基；n为1或2。

59、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)、通式(vi)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，-(l)n-选自-o-c(r6a)(r7a)-(ch2)s-、-o-(ch2)s-c(r6a)(r7a)-、-o-ch2-c3-c6亚环烷基-、-(ch2)s-c(r6a)(r7a)-、-o-ch2-c3-c6亚环烷基-ch2-、-o-c3-c6亚环烷基-、-o-ch2-c(r6a)(r7a)-ch2-；

60、r6a选自氢和c1-c4烷基；

61、r7a选自c1-c4烷基和c3-c6环烷基；

62、或者r6a和r7a与它们相连的原子一起形成c3-c6环烷基，所述c3-c6环烷基任选进一步被选自卤素的一个或多个取代基所取代；

63、s为0至3的整数。

64、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)、通式(vi)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，r5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-(ch2)qora；优选氢和卤素；ra选自c1-c6烷基，q为0至6的整数。

65、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)、通式(vi)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，r1和r2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；优选氢、氘、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基；更优选c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基。

66、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)、通式(vi)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，r3和r4各自独立地选自氢、氘、卤素、c1-c6烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6氘代烷氧基、c1-c6卤代烷氧基；优选氢、氘、c1-c6烷基、c1-c6氘代烷基；更优选氢。

67、本发明的典型化合物，包括但不限于：

68、

69、

70、

71、

72、

73、

74、

75、

76、或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐。

77、本发明进一步提供一种通式(iv)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：

78、

79、在催化剂存在下，式ivi的化合物发生缩合反应得到通式(iv)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐；所述催化剂优选cdi(羰基二咪唑)；

80、其中，环a、l、r1～r4、r8和n如通式(iv)所定义。

81、本发明进一步提供一种通式(vi)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：

82、

83、在催化剂存在下，式vii的化合物发生缩合反应得到通式(vi)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐；所述催化剂优选cdi(羰基二咪唑)；

84、其中，环a、l、r1～r4、r8和n如通式(vi)所定义。

85、本发明进一步提供一种药物组合物，其包含根据本发明所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)、通式(vi)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

86、本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)、通式(vi)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备alk激酶抑制剂中的用途。

87、本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)、通式(vi)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗与alk激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选恶性肿瘤疾病，所述恶性肿瘤疾病例如非小细胞肺癌。

88、本发明进一步涉及一种抑制alk激酶的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根据本发明所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)、通式(vi)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。

89、本发明进一步涉及一种预防和/或治疗与alk激酶活性相关的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根据本发明所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)、通式(vi)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述疾病优选恶性肿瘤疾病，所述恶性肿瘤疾病例如非小细胞肺癌。

90、本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)、通式(vi)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物，其用作alk激酶抑制剂。

91、本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(v)、通式(vi)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗与alk激酶活性相关的疾病，其中所述疾病优选恶性肿瘤疾病，所述恶性肿瘤疾病例如非小细胞肺癌。

92、按照本发明所属领域的常规方法，本发明化合物可以与酸生成药学上可接受的酸式加成盐。所述酸包括无机酸和有机酸，特别优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。

93、含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。

94、也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

95、水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。

96、油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。

97、本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制的糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

98、本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。

99、本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。

100、本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

101、本发明可以含有通式化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活性成分，也可以与其它治疗与alk激酶活性相关的疾病的药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。

102、发明的详细说明

103、除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

104、术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

105、术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。

106、术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。

107、术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子或4至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

108、术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

109、

110、术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

111、

112、术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

113、

114、所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

115、术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。可以为包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；或者包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；或者包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子；或者包含4至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

116、术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

117、

118、术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

119、

120、术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

121、

122、所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

123、等。

124、杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

125、术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

126、

127、芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

128、术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的单环或稠合多环杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

129、

130、作为稠合多环的杂芳族体系可以为8至10元双环杂芳族系统，其中包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。包括但不限于

131、可以是取代或未取代的。

132、杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

133、术语“稠合环”指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香系统，同时也至少一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中环原子中选自0个、1个或多个选自氮、氧或s(o)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。稠合环优选双环稠合环，包括但不限于

134、

135、术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

136、在化学部分的名称上的词头“亚-”是指任何二价、含碳物质，包括但不限于亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基。当化学可行时，二价部分上的两个连接可以发生在相同原子或不同原子上。

137、术语“亚烷基”则表示烷烃分子中去除2个氢原子后余下的部分，包括1至20个碳原子的直链和支链亚基团。含有。当化学可行时，二价部分上的两个连接可以发生在相同原子2-)、亚乙基(如-ch2ch2-或-ch(ch3)-)、亚丙基(如-ch2ch2ch2-或-ch(ch2ch3)-)、亚丁基(如-ch2ch2ch2ch2-)。亚烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、硝基、氰基或氨基。

138、术语“亚环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃从形式上消除两个氢原子所形成的基团，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选单环亚环烷基亚环烷基至6个碳原子。单环亚环烷基2-亚环丙或4至6个碳原子。单环亚环烷基亚环烷基2-亚环丙基、13-亚环丁基、14-亚环己基等。多环亚环烷基包括亚螺环、亚,2-亚环丙基、1,3-亚环丁基、1,4-亚环己基等。多环亚环烷基包括亚螺环、亚稠环和亚桥环的亚环烷基亚环术语“亚杂环基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃从形式上消除两个氢原子所形成的基团，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。可以为包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；或者包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；或者包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子；或者包含4至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环亚杂环基的非限制性实例包括亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚四氢呋喃基、亚四氢噻吩基、亚二氢咪唑基、亚二氢呋喃基、亚二氢吡唑基、亚二氢吡咯基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基等。多环亚杂环基包括亚螺环、亚稠环和亚桥环的亚杂环基。

139、术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。

140、术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。

141、术语“氘代烷基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷基如上所定义。

142、术语“氘代烷氧基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷氧基如上所定义。

143、术语“羟烷基”指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

144、术语“羟基”指-oh基团。

145、术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

146、术语“氨基”指-nh2。

147、术语“氰基”指-cn。

148、术语“硝基”指-no2。

149、术语“氧代基”指＝o。

150、术语“环外烯基”指r＝，其中r为如上定义的烷基或环烷基。

151、术语“硫代基”指＝s。

152、术语“羧基”指-c(o)oh。

153、术语“巯基”指-sh。

154、术语“酯基”指-c(o)o(烷基)或-c(o)o(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。

155、术语“酰基”指含有-c(o)r基团的化合物，其中r为如上所定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。

156、术语“磺酰基”指含有-s(o)2r基团的化合物，其中r为如上所定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。

157、本发明化合物可以为氘化形式。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成。

158、“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

159、“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

160、“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

161、“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。

162、本发明化合物的合成方法

163、本发明通式(iv)所示的化合物可以通过以下方案1进行制备。

164、

165、步骤1：在碱性条件下，化合物5-溴-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺与化合物ivg发生取代反应得到化合物iva，所述碱性条件优选三乙胺；

166、步骤2：在催化剂存在下，化合物iva发生偶联反应得到化合物ivb，所述催化剂优选brettphos pd(氯(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(ii))；

167、步骤3：在碱性条件下，化合物ivb与ivc发生取代反应得到化合物ivd，所述碱性条件优选碳酸铯；

168、步骤4：在还原剂与催化剂存在下，化合物ivd发生还原环化反应得到化合物ive，所述还原剂优选钯碳，所述催化剂优选原甲酸三甲酯；

169、步骤5：在酸性条件下，化合物ive发生脱保护反应得到化合物ivf，所述酸性条件优选三氟乙酸；

170、步骤6：在催化剂条件下，化合物ivf发生缩合反应得到通式(iv)所示的化合物，所述催化剂优选cdi(羰基二咪唑)；

171、其中：环a、l、r1～r4、r8和n如通式(iv)所定义。