IL-17A作为靶点在制备筛选治疗或预防心脏骤停的药物中的应用

本发明属于生物医药领域，涉及一种治疗靶点和心血管药物，尤其涉及il-17a作为靶点在制备筛选治疗或预防心脏骤停的药物中的应用以及抗il-17a单克隆抗体在制备改善心脏骤停预后的药物中的用途。

背景技术：

1、据统计，中国平均每年有55万人经历心脏骤停(cardiac arrest，ca)，人数之多居各国之首。尽管现在广泛推行的心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation，cpr)及自动体外除颤器(automated external defibrillator，aed)可以一定程度挽救心脏骤停患者，但其存活率仍不到10％。这些触目惊心的数据表明，我们对于该疾病的认知仍然极度匮乏，因此，积极寻找全新的研究突破口是当务之急。

2、心脏骤停后综合征(post–cardiac arrest syndrome，pcas)是导致患者早期死亡的关键因素，其中包括4个相互作用的组成部分：全身缺血/再灌注反应、脑损伤、心肌功能障碍和心脏骤停的持续诱发因素。在心脏骤停期间，患者处于全身缺血状态，而在自主循环恢复后，机体发生再灌注损伤。早期的缺血和再灌注损伤都会触发炎症级联反应，导致全身炎症瀑布样反应或败血症样综合征，并导致后续多器官功能障碍。因此，早期干预心脏骤停后的炎症反应从而打破pcas的相互作用，对心脏骤停的预后具有重要临床意义。然而截至目前，针对心脏骤停的干预手段主要包括靶向温度管理、维持血流动力学稳态等，尚无针对心脏骤停后早期炎症瀑布阶段的特效药物治疗。

3、白细胞介素17a(interleukin-17a，il-17a)由辅助t17(th17)细胞、γδt细胞和自然杀伤t(nkt)细胞等细胞产生，已被证明在宿主防御、过敏性疾病和自身免疫性疾病中发挥着关键作用。il-17a作为一种促炎细胞因子，可诱导趋化因子的表达，促进中性粒细胞靶器官浸润。近年来，有证据表明il-17a可以直接介导心脏缺血/再灌注损伤中的心肌细胞凋亡，并加重缺血性脑损伤。利用il-17a单克隆抗体可以改善脑卒中预后。然而，il-17a在ca中的作用以及干预il-17a对是否能影响心脏骤停的预后转归仍不完全清楚。

4、已有研究表明，血清中的一些炎性细胞因子例如il-6、il-23等是评价心脏骤停预后的重要生物学指标，早期升高的il-6及il-23与心脏骤停的不良预后显著相关。但一项针对院外心脏骤停患者的单中心临床队列研究显示，通过输注il-6受体拮抗剂tocilizumab虽能改善心脏骤停后的心肌损伤，其对心脏骤停后的脑损伤或者生存率并没有显著影响[15]。并且，目前尚无证据显示拮抗il-23对心脏骤停预后的作用。这些结果表明，现阶段发现的心脏骤停后早期炎症瀑布生物学指标难以成为干预靶点，或具有组织倾向性，普适性差，不适用于pcas的治疗。

5、苏金单抗(secukinumab)是一种重组、高亲和性、全人源化抗il-17a单克隆免疫球蛋白g1k抗体，2015年1月先后获欧盟和美国fda批准用于治疗中重度斑块状银屑病。该药可选择性和il-17a结合，从而很大程度阻断银屑病患者的炎症级联反应，且对其他的机体免疫功能影响较小。

技术实现思路

1、针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了il-17a作为靶点在制备筛选治疗或预防心脏骤停药物中的应用，所述的这种il-17a作为靶点在制备筛选治疗或预防心脏骤停的药物中的应用要解决现有技术中的药物对于心脏骤停后早期炎症瀑布阶段的治疗效果不佳的技术问题。

2、本发明提供了il-17a作为靶点在制备筛选治疗或预防心脏骤停的药物的应用。

3、本发明还提供了il-17a作为靶点在制备用于筛选治疗或预防心脏骤停的单克隆抗体药物中的应用。

4、本发明还提供了抗il-17a单克隆抗体在制备改善心脏骤停后综合征的药物中的用途。

5、本发明还提供了抗il-17a单克隆抗体在制备心脏骤停早期干预的药物中的用途。

6、本发明还提供了抗il-17a单克隆抗体在制备改善心脏骤停引起的心肌损伤、心功能障碍(收缩和舒张功能障碍)、脑组织损伤或者神经功能障碍的药物中的用途。

7、进一步的，所述的抗il-17a单克隆抗体为苏金单抗。

8、本发明还提供了检测血清中il-17a水平的试剂在制备检测心肌梗死合并心脏骤停患者的试剂盒中的用途。

9、本发明通过实验证明，心脏骤停后心、脑组织il-17相关通路显著活化，血清中il-17a显著上调，利用il-17a单克隆抗体在复苏后早期拮抗il-17a可以改善心脏骤停后心肌损伤、心功能障碍(收缩和舒张功能障碍)、脑组织损伤或者神经功能障碍，并提高心脏骤停后生存率。

10、本发明提供了il-17a这一细胞因子作为一种心脏骤停复苏后早期多器官炎症瀑布反应的核心靶标，其在治疗或预防心脏骤停的新用途。本发明通过动物实验探究及临床标本观察实验佐证，阐明了il-17a在制备心脏骤停这一临床危重症疾病早期干预治疗药物的可行性。

11、本发明和已有技术相比，其技术效果是积极和明显的。本发明通过动物及临床数据首次证明il-17a在影响心脏骤停预后转归中的核心作用，而利用单克隆中和抗体早期拮抗il-17a可显著改善心脏骤停复苏后多器官系统炎症及功能障碍，对临床心脏骤停后的药物干预具有积极的指导意义，为临床上心脏骤停的防治提供新的策略。

技术特征：

1.il-17a作为靶点在制备筛选治疗或预防心脏骤停的药物中的应用。

2.il-17a作为靶点在制备用于筛选治疗或预防心脏骤停的单克隆抗体药物中的应用。

3.抗il-17a单克隆抗体在制备改善心脏骤停后综合征的药物中的用途。

4.抗il-17a单克隆抗体在制备心脏骤停早期干预的药物中的用途。

5.抗il-17a单克隆抗体在制备改善心脏骤停引起的心肌损伤、心功能障碍、脑组织损伤或者神经功能障碍的药物中的用途。

6.根据权利要求3-5中任一所述的用途，其特征在于，所述的抗il-17a单克隆抗体为苏金单抗。

7.检测血清中il-17a水平的试剂在制备检测心肌梗死合并心脏骤停患者的试剂盒中的用途。

技术总结
本发明提供了IL‑17A作为靶点在制备筛选治疗或预防心脏骤停的药物中的应用。本发明还提供了IL‑17A作为靶点在制备用于筛选治疗或预防心脏骤停的单克隆抗体药物中的应用。本发明还提供了抗IL‑17A单克隆抗体在制备改善心脏骤停后综合征的药物中的用途。本发明提供了抗IL‑17A单克隆抗体在制备心脏骤停早期干预的药物中的用途。本发明还提供了抗IL‑17A单克隆抗体在制备改善心脏骤停引起的心肌损伤、心功能障碍、脑损伤或神经功能障碍的药物中的用途。本发明还提供了检测血清中IL‑17A水平的试剂在制备检测心肌梗死合并心脏骤停患者的试剂盒中的用途。本发明通过实验证明，心脏骤停后心、脑组织IL‑17相关通路显著活化，血清中IL‑17A显著上调，利用IL‑17A单克隆抗体在复苏后早期拮抗IL‑17A可以改善心脏骤停后心肌损伤、心功能障碍(收缩和舒张功能障碍)、脑组织损伤或者神经功能障碍，并提高心脏骤停后生存率。

技术研发人员：卜军,陈泰威,袁安彩,严洋
受保护的技术使用者：上海交通大学医学院附属仁济医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/22