一种抑制堆积产生的方法与流程

本发明涉及一种抑制堆积产生的方法。

背景技术：

1、在以片剂为代表的口服给药制剂中，药物等活性成分的溶出率和溶出时间是在制剂设计方面受重视的要素之一。活性成分的溶出率并不一概取决于活性成分的种类，而是活性成分的含量、剂型、制剂的步骤、药品添加物的种类和特性等诸多因素起作用而决定的。即使在给予相同的活性成分的情况时，由于溶出率、溶出时间不同，药效的表现也有可能产生差异，因此需要控制在适合于每个活性成分的溶出率、溶出时间的范围内。特别是，在所谓的仿制制剂中，通常需要表现出与对比对象的新药相同程度的溶出率。此外，在将水难溶性的药效成分进行制剂化时，崩解性恶化、溶出率降低会成为问题。

2、另一方面，在生物体外的活性成分的溶出试验中，有时由于在容器底部产生堆积(沉淀物堆积成倒v形)而发生溶出延迟，难于进行溶出率的正确评价。认为堆积内部的溶剂的流量小，堆积内部中活性成分以较高浓度发生滞留，因此溶出延迟。

3、堆积产生的原因之一中，活性成分与非水溶性的药品添加物(赋形剂等)有时会形成物理性的凝聚体而沉到底部。为了防止堆积产生，减少药品添加物的混合量、或变更为比重轻的物质可以成为有效的手段之一。然而，关于药品，无法容易地变更已确定的处方(组成)的情况也多。

4、结晶纤维素是代表性的药品添加物之一，纤维素的真比重是水的1.5倍左右，是比较容易沉入水中而容易形成堆积的成分。然而，结晶纤维素在成形性、崩解性等方面具有优异的特性，因此出于防止堆积产生而减少结晶纤维素的混合量或更换为其他成分时，有可能影响作为制剂的其他物性。因此，在使用结晶纤维素的制剂的溶出试验中堆积产生时，不容易改善溶出率。

5、专利文献1中公开了一种多孔质纤维素凝聚体，其具有纤维素一次粒子凝聚而成的二次凝聚结构，粒子内孔隙容积在特定的范围。专利文献1中记载了通过使用该多孔质纤维素凝聚体，可以改善水难溶性的活性成分的溶出率。

6、专利文献2中公开了一种使用表面活性剂的制剂的制造方法。专利文献2中记载了通过使用表面活性剂，可以改善水难溶性的药效成分的溶出率。

7、现有技术文献

8、专利文献

9、专利文献1：国际公开第2006/115198号

10、专利文献2：日本特开2001-335469号公报

技术实现思路

1、发明所要解決的问题

2、然而，专利文献1中并没有提及在生物体外的活性成分的溶出试验时产生堆积。

3、另外，由于添加表面活性剂等增溶剂会导致片剂的硬度和成形性下降，因此需要减少增溶剂的使用量。

4、本发明是鉴于上述情况而做出的，提供一种在保持良好的成形性和崩解性的同时，在生物体外的活性成分的溶出试验时能够抑制堆积产生的纤维素粉末、以及使用所述纤维素粉末的抑制堆积产生的方法。

5、另外，本发明提供一种成形性、崩解性及溶出性良好的片剂，其含有水难溶性的药效成分。

6、用以解决问题的技术方案

7、本发明人为了实现上述目的而进行了深入研究，结果发现：碱溶性成分的含量在特定范围内的纤维素粉末能够抑制在生物体外的活性成分的溶出试验时的堆积产生，以及通过使用碱溶性成分的含量在特定范围内的纤维素，能够在良好地保持含有水难溶性的药效成分的片剂的成形性的同时，改善崩解性和溶出性，从而完成了本发明。

8、即，本发明包括以下方式：

9、[1]一种纤维素粉末，其中，相对于纤维素粉末的总质量，含有32质量％以上且44质量％以下的能够溶解于17.5质量％氢氧化钠水溶液的碱溶性物质。

10、[2]根据[1]所述的纤维素粉末，其中，相对于纤维素粉末的总质量，含有33质量％以上且42质量％以下的所述碱溶性物质。

11、[3]根据[1]所述的纤维素粉末，其纤维素一次粒子等效粒径的平均粒径为10μm以上且50μm以下。

12、[4]根据[1]或[2]中所述的纤维素粉末，其吸水率为160％以上且360％以下。

13、[5]根据[1]～[3]中任一项所述的纤维素粉末，其纤维素粒子的长径与短径之比(l/d)为1.8以上且3.5以下。

14、[6]根据[1]～[5]中任一项所述的纤维素粉末，其平均粒径为10μm以上且200μm以下。

15、[7]一种抑制堆积产生的方法，其在用于活性成分溶出试验的制剂中使用[1]～[4]中任一项所述的纤维素粉末。

16、[8]一种片剂，其含有：至少一种活性成分和[1]～[7]中任一项所述的纤维素。

17、[9]根据[8]所述的片剂，其中，所述活性成分是水难溶性的药效成分。

18、[10]根据[9]所述的片剂，其中，所述药效成分是在fda所采用的生物药剂学分类系统的规定中被分类为ii类或iv类的成分。

19、[11]根据[8]～[10]中任一项所述的片剂，其中，相对于片剂的总质量，还含有0.1质量％以上且30质量％以下的增溶剂。

20、[12]根据[8]～[11]中任一项所述的片剂，其中，片剂的硬度在50n以上。

21、[13]根据[8]～[12]中任一项所述的片剂，其中，相对于片剂的总质量，所述纤维素的含量为1质量％以上且99质量％以下。

22、[14]根据[8]～[13]中任一项所述的片剂，其中，相对于片剂的总质量，所述药效成分的含量为0.01质量％以上且50质量％以下。

23、发明效果

24、根据上述方式的纤维素粉末，可以提供一种纤维素粉末，其在保持良好的成形性和崩解性的同时，在生物体外的活性成分的溶出试验时能够抑制堆积产生。根据上述方式的方法，在生物体外的活性成分的溶出试验时能够抑制堆积产生。

25、另外，上述方式的片剂含有水难溶性的药效成分，成形性、崩解性及溶出性良好。

技术特征：

1.一种抑制堆积产生的方法，其在用于活性成分的溶出试验的制剂中使用纤维素粉末，

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述纤维素粉末含有相对于纤维素粉末的总质量为33质量％以上且42质量％以下的所述碱溶性物质。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述纤维素粉末的纤维素一次粒子等效粒径的平均粒径为10μm以上且50μm以下。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述纤维素粉末的吸水率为160％以上且360％以下。

5.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，所述纤维素粉末的纤维素粒子的长径与短径之比l/d为1.8以上且3.5以下。

6.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，所述纤维素粉末的平均粒径为10μm以上且200μm以下。

7.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，所述活性成分是水难溶性的药效成分。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述药效成分是在fda所采用的生物药剂学分类系统的规定中被分类为ii类或iv类的成分。

技术总结
本发明提供一种抑制堆积产生的方法，其在用于活性成分的溶出试验的制剂中使用纤维素粉末，所述纤维素粉末含有相对于纤维素粉末的总质量为32质量％以上且44质量％以下的能够溶解于17.5质量％的氢氧化钠水溶液的碱溶性物质。

技术研发人员：熊谷忠浩,玉利枫,吉田直哉
受保护的技术使用者：旭化成株式会社
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1