一种(2S,3R)-2-取代氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯制备方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种(2s,3r)-2-取代氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯制备方法，尤其涉及一种收率高的(2s,3r)-2-取代氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯制备方法。

背景技术：

1、kzr-616(zetomipzomib)是kezar life sciences公司首创的选择性免疫蛋白酶体抑制剂，选择性靶向免疫蛋白酶体亚基，在molt-4细胞中对lmp7/psmb5亚基抑制活性分别为ic50:39nm/688nm，对lmp2/psmb6亚基活性分别为ic50:131nm/>10600nm，对蛋白酶体不同亚基的选择性抑制可以治疗免疫相关疾病而不引起免疫抑制。kzr-616已被美国fda批准进入ii期临床，成为目前第一个进入临床的选择性免疫蛋白酶体抑制剂，适用于多种自身免疫性疾病，包括用于皮炎/皮肌炎(pm/dm)、自身免疫性肝炎(aih)以及活动性增殖性狼疮性肾炎(ln)患者的治疗。

2、kzr-616及其关键中间体化合物i的结构式如下：

3、

4、kzr-616是由三个氨基酸组成的三肽化合物，合成工艺涉及15步以上。化合物i是其中的重要合成片段，johnson,henry w.b.等在2018年发表的kzr-616的发现文献(j.med.chem.2018,61,11127-11143)中报道了中间体化合物i的合成步骤，如下图所示：

5、

6、通过分析可以发现，该合成路线存在如下不足：1.步骤繁多，操作过程极其复杂，5步反应总收率仅2.6％，工业化生产难度极大；2.在第一步反应中得到的是消旋的中间体v，需要使用重结晶和手性拆分的方法得到手性的中间体vii；3.涉及多种保护基的转换，不符合绿色化学要求。

7、因此，作为kzr-616工业合成的重要片段，迫切需要寻找一种操作简便，可以控制手性合成，成本较低，收率较高，适合工业化生产中间体i的方法。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种(2s,3r)-2-取代氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯制备方法，尤其提供一种收率高的(2s,3r)-2-取代氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯制备方法。本发明提供的方法仅需一步即可实现产品的制备，具有操作步骤简单、收率高、选择性高、反应条件温和的优点。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、本发明提供了一种(2s,3r)-2-取代氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

4、将化合物ii与手性配体、氮源pg2nh2、氧化剂、催化剂、碱性试剂混合反应，得到化合物i，即所述(2s,3r)-2-取代氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯。

5、反应式如下：

6、

7、其中pg1选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基或苄基，pg2选自boc(叔丁氧基羰基)、cbz(苄氧羰基)、fmoc(9-芴甲氧羰基)或tfa(三氟乙酰基)。

8、上述方法通过采用手性配体实现了一步制备得到产物，具有操作步骤简单、收率高、选择性高、反应条件温和的优点。

9、优选地，所述手性配体为(dhqd)2aqn。

10、优选地，所述pg1选自苄基，所述pg2选自boc，所述氮源为氨基甲酸叔丁酯。

11、优选地，所述氧化剂包括三氯异氰尿酸和/或次氯酸叔丁酯，优选三氯异氰尿酸。

12、上述特定氧化剂能够显著提高产品的光学纯度。

13、优选地，所述催化剂包括四氧化锇和/或锇酸盐。

14、优选地，所述碱性试剂包括氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中任意一种或至少两种的组合，例如氢氧化钾和氢氧化钠的组合、氢氧化钠和氢氧化锂的组合或氢氧化钾和氢氧化锂的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。

15、优选地，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂。

16、优选地，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇或乙腈中任意一种或至少两种的组合，优选正丙醇和乙腈的组合。

17、上述特定溶剂组合能够有效促进反应的进行，提高收率和选择性。

18、优选地，所述水和有机溶剂的体积比为1:5-5:1，优选1:2-2:1。

19、优选地，所述手性配体的摩尔量为化合物ii摩尔量的0.1％-5％。

20、优选地，所述氧化剂的摩尔量为化合物ii摩尔量的0.3-5倍。

21、优选地，所述催化剂的摩尔量为化合物ii摩尔量的0.1％-5％。

22、优选地，所述碱性试剂的摩尔量为化合物ii摩尔量的2-5倍。

23、优选地，所述氮源的摩尔量为化合物ii摩尔量的1-5倍。

24、其中，水和有机溶剂的体积比可以是1:5、2:4、3:3、4:2或5:1等，手性配体的摩尔量可以是化合物ii摩尔量的0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％等，氧化剂的摩尔量可以是化合物ii摩尔量的0.3倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍或5倍等，催化剂的摩尔量可以是化合物ii摩尔量的0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％等，碱性试剂的摩尔量为化合物ii摩尔量的2倍、3倍、4倍或5倍等，氮源的摩尔量为化合物ii摩尔量的1倍、2倍、3倍、4倍或5倍等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

25、优选地，所述反应的温度为0-100℃，例如0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用，优选10-30℃，进一步优选20-30℃。

26、优选地，所述反应的时间为1-5h，例如1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h或5h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

27、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

28、本发明提供了一种(2s,3r)-2-取代氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯的制备方法，通过采用手性配体实现了一步制备得到产物，具有操作步骤简单、收率高、选择性高、反应条件温和的优点；并通过选择特定催化剂和溶剂组合能够有效促进反应的进行，提高收率和选择性。

技术特征：

1.一种(2s,3r)-2-取代氨基-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述手性配体为(dhqd)2aqn。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述pg1选自苄基，所述pg2选自boc，所述氮源为氨基甲酸叔丁酯。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括三氯异氰尿酸和/或次氯酸叔丁酯，优选三氯异氰尿酸。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括四氧化锇和/或锇酸盐。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂包括氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中任意一种或至少两种的组合。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂；

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述水和有机溶剂的体积比为1:5-5:1，优选1:2-2:1。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述手性配体的摩尔量为化合物ii摩尔量的0.1％-5％；

10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0-100℃，优选10-30℃，进一步优选20-30℃；

技术总结
本发明提供了一种(2S,3R)‑2‑取代氨基‑3‑羟基‑3‑(4‑甲氧基苯基)丙酸酯制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将化合物II与手性配体、氮源PG2NH2、氧化剂、催化剂、碱性试剂混合反应，得到化合物I，即(2S,3R)‑2‑取代氨基‑3‑羟基‑3‑(4‑甲氧基苯基)丙酸酯。本发明提供的方法仅需一步即可实现产品的制备，具有操作步骤简单、收率高、选择性高、反应条件温和的优点。

技术研发人员：牛德强,李旭珂,朱振东
受保护的技术使用者：科辉智药（深圳）新药研究中心有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1