靶向于卵巢癌耐药株的新型黄连素锌(II)配合物及其制备方法和应用

本发明属于医药，更具体地说，涉及一种靶向于卵巢癌耐药株的新型黄连素锌(ii)配合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、“癌症”危及人类的生命，目前主要靠放射治疗、手术、化疗和靶向治疗或以上多种方法进行治疗，常见的金属药物有顺铂、卡铂和奥沙利铂等；然而铂类药物在临床治疗中容易产生耐药性和毒副作用，所以促使研究人员开发铂类药物的同时设计新型的靶向非铂类药物。

2、此外，锌是人体的必要微量元素之一，参与人体各种酶的合成与代谢，与生命和人体健康息息相关；大量的研究发现锌配合物不仅具有很好的抗癌活性，而且具有较好的肿瘤选择性(guo,z.；et al.chem.sci.,2020,11,11037-11041)。然而就目前的研究来看，尚未见有锌配合物应用于癌症的临床治疗中，因此，迫切需要研究人员开发一种能在临床上治疗的新型靶向的锌抗癌药物。

3、小檗碱，亦称黄连素，是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱，是黄连抗菌和抗癌的主要有效成分之一。此外，文献报道的黄连素铂配合物对卵巢癌顺铂耐药株sk-ov-3/ddp肿瘤细胞具有明显的抑制作用，ic50值为10.2±0.7μm(qin,q.p.；et al.dalton trans.,2019,48,15247-15254)，其抗癌活性有待提高；且从目前的研究来看，以黄连素衍生物为活性配体，合成靶向于sk-ov-3/ddp肿瘤细胞的研究尚缺，与它潜在的细胞毒性相关的分子机制尚未被探索。

技术实现思路

1、1.要解决的问题

2、针对现有铂类药物使用过程中容易产生耐药性和毒副作用，本发明提供一种靶向于卵巢癌耐药株的新型黄连素锌(ii)配合物及其制备方法和应用。本发明设计合成了一种新型的黄连素衍生物berr和它的三种锌金属配合物[zn(berr)(h2o)cl2](gut-1)、[zn(berr)(curc)cl](gut-2)和[zn(berr)(py)]cl2(gut-3)，gut-1-gut-3对肿瘤细胞sk-ov-3/ddp具有肿瘤选择性，并且克服了临床用药顺铂的耐药性，具有潜在的药用价值。

3、2.技术方案

4、为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

5、本发明的一种靶向于卵巢癌耐药株的黄连素锌(ii)配合物，包含锌(ii)和活性配体，所述活性配体为一种黄连素衍生物berr，所述黄连素衍生物berr具有化学式(i)表示的结构：

6、

7、优选地，本发明的一种靶向于卵巢癌耐药株的黄连素锌(ii)配合物，还包含辅助配体，所述辅助配体为姜黄素(h-curc)或4’-羟基-2,2’,6’,2”-三联吡啶(py)。

8、优选地，所述黄连素锌(ii)配合物具有化学式(ii)-(iv)中任一项表示的结构：

9、

10、

11、本发明的一种具有化学式(ii)结构的黄连素锌(ii)配合物的制备方法，具体包括以下步骤：

12、s10、根据参考文献zhang,s.h.；et al.eur.j.med.chem.,2022,243,114736.和qin,q.p.；et al.dalton trans.,2019,48(40):15247-15254记载的合成方法，合成9-((9-溴壬基)氧基)-10-甲氧基-5,6-二氢-[1,3]二氧杂环[4,5-g]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-7-氯化铵，即化合物3，其中化合物3具有化学式(i’)表示的结构：

13、

14、s20、将化合物3和1,10-菲罗啉-5-氨基在溶剂和催化剂的存在下进行反应，得到黄连素衍生物berr；

15、s30、将黄连素衍生物berr和氯化锌在溶剂的存在下进行配位反应，得到黄连素锌(ii)配合物[zn(berr)(h2o)cl2]，称为gut-1。

16、优选地，步骤s20中，所述化合物3与1,10-菲罗啉-5-氨基之间的摩尔比为1：(1.2～1.5)，反应温度为40℃～80℃，反应时间为24～96小时。

17、优选地，步骤s20中，所述催化剂为ki、k2co3和四丁基碘化铵，溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。

18、优选地，步骤s30中，所述黄连素衍生物berr与氯化锌之间的摩尔比为1:1，反应温度为45℃～90℃，反应时间为24～96小时。

19、优选地，步骤s30中，所述溶剂为甲醇、乙醇、三氯甲烷、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种组合。

20、本发明的一种具有化学式(iii)结构的黄连素锌(ii)配合物的制备方法，具体包括以下步骤：

21、s10、根据参考文献zhang,s.h.；et al.eur.j.med.chem.,2022,243,114736.和qin,q.p.；et al.dalton trans.,2019,48(40):15247-15254记载的合成方法，合成化合物3，其中化合物3具有化学式(i’)表示的结构；

22、s20、将化合物3和1,10-菲罗啉-5-氨基在溶剂和催化剂的存在下进行反应，得到黄连素衍生物berr；

23、s30、将黄连素衍生物berr、姜黄素和氯化锌在溶剂的存在下进行配位反应，得到黄连素锌(ii)配合物[zn(berr)(curc)cl]，称为gut-2。

24、优选地，步骤s30中，所述黄连素衍生物berr、姜黄素和氯化锌之间的摩尔比为1:1:1，反应温度为45℃～90℃，反应时间为24～96小时。

25、优选地，步骤s30中，所述溶剂为甲醇、三乙胺、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种组合。

26、本发明的一种具有化学式(iv)结构的黄连素锌(ii)配合物的制备方法，具体包括以下步骤：

27、s10、根据参考文献zhang,s.h.；et al.eur.j.med.chem.,2022,243,114736.和qin,q.p.；et al.dalton trans.,2019,48(40):15247-15254记载的合成方法，合成化合物3，其中化合物3具有化学式(i’)表示的结构；

28、s20、将化合物3和1,10-菲罗啉-5-氨基在溶剂和催化剂的存在下进行反应，得到黄连素衍生物berr；

29、s30、将黄连素衍生物berr、4’-羟基-2,2’,6’,2”-三联吡啶和氯化锌在溶剂的存在下进行配位反应，得到黄连素锌(ii)配合物[zn(berr)(py)]cl2，称为gut-3。

30、优选地，步骤s30中，所述黄连素衍生物berr、4’-羟基-2,2’,6’,2”-三联吡啶和氯化锌之间的摩尔比为1:1:1，反应温度为45℃～90℃，反应时间为24～96小时。

31、优选地，步骤s30中，所述溶剂为甲醇、三乙胺、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种组合。

32、本发明的一种黄连素锌(ii)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述黄连素锌(ii)配合物具有化学式(ii)-(iv)中任一项表示的结构。

33、优选地，所述黄连素锌(ii)配合物靶向于卵巢癌耐药株。

34、3.有益效果

35、相比于现有技术，本发明的有益效果为：

36、(1)本发明的一种靶向于卵巢癌耐药株的黄连素锌(ii)配合物，表现出优越的抗肿瘤活性和肿瘤选择性，具有潜在的药用价值，并且克服了临床用药顺铂的耐药性，有望用于各种抗肿瘤药物的制备；

37、(2)本发明的一种靶向于卵巢癌耐药株的黄连素锌(ii)配合物，对人卵巢癌耐药株sk-ov-3/ddp(sv3dp)细胞具有很好的抑制作用，ic50值分别为8.12±0.14、1.63±0.50和1.55±0.37μm，其抗癌活性明显高于h-curc(ic50＝33.09±0.28μm)、berr(ic50>50μm)、py(ic50>50μm)、顺铂(ic50>50μm)和zncl2(ic50>50μm)；

38、(3)本发明的一种靶向于卵巢癌耐药株的黄连素锌(ii)配合物，尤其是配合物gut-2和gut-3，由于辅助配体h-curc和py引入，它们的抗癌活性明显高于顺铂和文献报道的黄连素铂配合物(ic50值为10.2±0.7μm，qin,q.p.；et al.dalton trans.,2019,48,15247-15254)。