一种全氟烃硫基银试剂在合成芳基全氟乙基硫醚中的应用的制作方法

本发明具体涉及一种全氟烃硫基银试剂在合成芳基全氟乙基硫醚中的应用，属于有机化学领域。

背景技术：

1、自20世纪50年代人们发现将氟原子引入药物分子的特定位点可改善其生物活性后，一大批含氟药物开始如雨后春笋般涌现。从1970年仅占医药市场的2％，至现如今达到约20％。2019年美国食品药品监督管理局(fda)共批准上市35种化学药，其中14种包含氟原子，7种含有三氟甲基。含氟基团在现代生物活性分子中具有特殊的重要性。目前市场上约40％的农用化学品和25％的药物含有氟原子。系统地引入和筛选氟化残留物已成为药物发现的标准程序。因此，将含氟官能团引入有机分子的后期制备方法备受追捧。在过去的十年中，研究人员已经开发了各种有特色的氟烷基化方法。五氟乙硫基取代基是一种很有前景，但尚未充分开发的基团，因此，通过新的含氟烃硫基化试剂和方法，将该基团引入到有机分子、药物分子及生物活性分子中，是目前合成化学、药物化学和新材料等领域的研究热点。

2、正如现有报道(synthesis of aryl perf luoroalkyl sulfides from aromaticdisulfides.russ.chem.bull.，int.ed.，vol.53，no.2，february,2004)中指出芳香和杂环体系中的氢原子被全氟烷基取代可以极大地改变分子的物理和生物性质。引入亲脂性指数最高的“超亲脂性”全氟烷基硫基srf(rf＝cf3、c2f5等)，可显著改变所得化合物的生物效应。并具体通过方法构建全氟烷基硫基：

3、(rfcoo)2xe→xe+2co2+2·rf

4、rssr+·rf→rsrf+rs·

5、rs·+·rf→rsrf，r为芳基，rf为cnf2n+1，n＝1-3。

6、但上述方法反应过程复杂，且产率很差。

7、以及现有报道(electrophilic reagents for the direct incorporation ofuncommon scf2cf2hand scf2cf3 motifs.j.org.chem.2022，87，10791-10806)中指出需要使用较为复杂的氟化试剂、苛刻的反应条件：

8、

9、因此，需要提供一种简单温和、且高效合成芳基全氟烷基硫醚类化合物的方法。

技术实现思路

1、本发明开发了一种全氟乙硫基化反应的新方法，即一种芳基全氟乙基硫醚化合物的合成方法。本发明通过氟硼酸芳基重氮盐与全氟乙硫基银在铜盐催化下反应，一步进行全氟乙硫基官能团化，合成得到芳基全氟乙基硫醚化合物，便捷、快速、高效地实现氟硼酸芳基重氮盐的全氟乙硫基官能团化。

2、本发明的目的是提供一种全氟烃硫基银试剂在合成芳基全氟乙基硫醚中的应用，所述全氟烃硫基银试剂为agsc2f5，以该全氟烃硫基银试剂与氟硼酸芳基重氮盐为反应物制得芳基全氟乙基硫醚化合物。

3、本发明还提供一种芳基全氟乙基硫醚化合物的合成方法，所述方法是在有机溶剂中，式(1)所示的氟硼酸芳基重氮盐和式(2)所示的agsc2f5作为反应物，在铜盐、碱的作用下进行官能团化反应，合成得到式(3)所示的芳基全氟乙基硫醚化合物；

4、

5、其中，r选自h、c1-c8烷基、c1-c8卤代烷基、芳基、卤素(f、cl、br)、氰基、硝基、c1-c8烷氧基、酰基、杂环。

6、在本发明的一种实施方式中，碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯中任意一种或多种。

7、在本发明的一种实施方式中，酰基为-c(o)r'，r'选自c1-c8烷基。

8、在本发明的一种实施方式中，芳基包括取代或者未取代的苯环、萘环；取代可以是一至三取代；取代的基团选自卤素、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基。

9、在本发明的一种实施方式中，所述的有机溶剂包括乙腈(ch3cn)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、邻苯二甲酸二甲酯(dmp)、二甲基亚砜(dmso)中的任意一种或者多种。优选ch3cn。

10、在本发明的一种实施方式中，所述铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、硫氰酸亚铜、溴化铜、醋酸铜、三氟甲烷磺酸铜、六氟磷酸四乙氰铜四氟硼酸盐中任意一种或多种。优选碘化亚铜。

11、在本发明的一种实施方式中，氟硼酸芳基重氮盐与铜盐中铜的摩尔比为1:(0.1-1.0)。

12、在本发明的一种实施方式中，所述反应的温度为0℃-100℃。优选10-40℃；进一步优选25℃。

13、在本发明的一种实施方式中，反应的时间为8-24h。具体可选12h。

14、在本发明的一种实施方式中，氟硼酸芳基重氮盐与全氟乙基硫银的摩尔投料比为1：(1.0-3.0)；优选1：(1.0-2.0)；具体可选1:1.5。

15、在本发明的一种实施方式中，氟硼酸芳基重氮盐与碱的摩尔比为1:(1.0-3.0)。具体可选1:2。

16、在本发明的一种实施方式中，氟硼酸芳基重氮盐的反应浓度为0.05-5mmol/ml。具体优选0.1mmol/ml。

17、在本发明的一种实施方式中，官能团化反应是在空气的氛围下进行的。

18、在本发明的一种实施方式中，氟硼酸芳基重氮盐、agsc2f5、铜盐、碱的摩尔比具体可选1:1.5:1:2。

19、在本发明的一种实施方式中，一种新型绿色经济的合成方法的步骤如下：

20、以氟硼酸芳基重氮盐与agsc2f5为原料，加入铜盐、碱和有机溶剂，在0℃-100℃下搅拌反应一段时间后，得到芳基全氟乙基硫醚化合物的粗产品，然后通过过滤、洗涤、减压蒸馏和柱层析色谱分离得到纯的芳基全氟乙基硫醚化合物。

21、在本发明的一种实施方式中，分离的方法是采用快速柱层析色谱，得到终产物芳基全氟乙基硫醚化合物。

22、在本发明的一种实施方式中，所述方法优选如下步骤进行：将氟硼酸芳基重氮盐、agsc2f5、铜盐、碱按照摩尔比为1:1.5:1:2加入反应容器中，随后加入乙腈，在0℃-100℃下搅拌8-24小时，通过柱层析色谱分离提纯，即得目标产物。

23、在本发明的一种实施方式中，本发明的反应机理如下：首先，发生单电子转移反应(set)，cu(ⅰ)将一个电子转给芳基重氮盐，芳基重氮盐获得电子并脱掉一分子氮气，生成芳基自由基，同时伴随形成cu(ⅱ)物种；另一方面，agsc2f5和碘负离子作用，形成[ag(sc2f5)ⅰ]-。进一步，cu(ⅱ)物种与[ag(sc2f5)ⅰ]-发生金属转换反应，得到[cu(ⅱ)sc2f5]活性物种，最终与芳基自由基反应得到芳基五氟乙基硫醚化合物。

24、在本发明的一种实施方式中，所述agsc2f5通过如下方法制备获得：

25、

26、(1)在有机溶剂中，(三氟甲基)三甲基硅烷、氟化铯和二硫化碳作为反应物进行反应，反应结束后即得硫代全氟乙酸铯盐(cf3cs2cs)；

27、(2)将所得的硫代全氟乙酸铯盐与氟化银作为反应物进行反应，反应结束后即得全氟乙硫基银。

28、在本发明的一种实施方式中，步骤(1)所述反应是在有机溶剂环境下进行的，所述的有机溶剂包括乙二醇二甲醚(dme)、乙醚(et2o)、乙二醇二乙醚中的任意一种或者多种，优选dme。

29、在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中氟化铯相对有机溶剂的用量为0.1-1.0mmol/ml。具体可选0.4mmol/ml。

30、在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中，所述氟化铯与二硫化碳的摩尔比为1:(1.0-2.0)。具体优选1:1.8。

31、在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中所述氟化铯与(三氟甲基)三甲基硅烷的摩尔比为1:(1.0-2.0)。具体优选1:1.5。

32、在本发明的一种实施方式中，步骤(1)所述反应的温度为-10℃-10℃。优选0℃。

33、在本发明的一种实施方式中，步骤(1)所述反应的时间为3-8h。优选6h。

34、在本发明的一种实施方式中，步骤(1)所述反应是在惰性氛围中进行的。比如氮气。

35、在本发明的一种实施方式中，步骤(2)中所述硫代全氟乙酸铯盐与氟化银的摩尔比为1:(3.0-6.0)。具体优选1:3.3。

36、在本发明的一种实施方式中，步骤(2)所述反应是溶剂中进行的，所述溶剂为四氢呋喃(thf)、乙腈(mecn)中任意一种或多种。优选thf。

37、在本发明的一种实施方式中，步骤(2)中硫代全氟乙酸铯盐相对溶剂的用量为0.2-0.5mmol/ml。具体可选0.36mmol/ml。

38、在本发明的一种实施方式中，步骤(2)所述反应的温度为70℃-90℃。优选70℃。

39、在本发明的一种实施方式中，步骤(2)所述反应的时间为6-24h。具体可选14h。

40、在本发明的一种实施方式中，步骤(2)所述反应是在惰性氛围中进行的。比如氮气。

41、在本发明的一种实施方式中，所得产物——芳基全氟乙基硫醚化合物作为药物分子、生物活性分子的中间体，通过引入全氟乙硫醚结构从而调控活性分子的生物活性。

42、有益效果：

43、本发明在空气的氛围中，以氟硼酸芳基重氮盐为底物，agsc2f5为全氟乙硫基化试剂，在铜盐和碱的作用下，可一步实现氟硼酸芳基重氮盐的全氟乙硫基官能团化，得到芳基全氟乙基硫醚化合物。

44、本发明底物适用性广，原料简单易得，经济成本低；此外，本发明方法实现目标产物的合成仅需要反应8-24小时就可以较好的收率获得目标产物，更加快速高效。

45、本发明将简单易得的氟硼酸芳基重氮盐在较简单的条件下转化为芳基全氟乙基硫醚化合物，一步实现氟硼酸芳基重氮盐的全氟乙硫基官能团化，在药物分子、生物活性分子的拓展上具有重要的应用前景。