一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途的制作方法

本发明涉及但不限于药物化学，尤指一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途。

背景技术：

1、洛索洛芬钠(loxoprofen sodium)，化学名：2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠，是第一个丙酸类前体型非甾体抗炎药(nsaids)，由日本三共株式会社研发，1986年7月洛索洛芬钠片在日本上市，商品名：loxonin，于1999年在我国上市，原研中文的商标名为“乐松”。上市药物的剂型分别为片剂、胶囊、细粒、贴剂、凝胶剂，在上市的各种剂型的药物中，选择的api的形式选择的是洛索洛芬钠二水合物。

2、

3、洛索洛芬是一个前体药物，其活性较弱，口服后需经肝脏代谢，将其转化成活性成分后发挥其治疗作用，洛索洛芬被认为在局部给药后，通过皮肤和皮下肌肉组织中的羰基还原酶代谢。洛索洛芬有2个手性中心,4个手性异构体,目前洛索洛钠是以外消旋体的形式上市。而对于洛索洛芬四种异构体的药效区别，没有文献报道。洛索洛芬迅口服给药后，迅速被吸收，洛索洛芬及其代谢产物的血浆浓度在30～50分钟后达到峰值，血浆蛋白结合率分别为97％和93％；单次局部给药1％的洛索洛芬(100mg)，剂量的10％在12小时内转移到体内。

4、洛索洛芬经代谢后羰基还原为羟基，此时结构中将包含3个手性中心，将具有8个异构体，反式-oh活性代谢物(trans-oh metabolite)是其中一个代谢产物。对于其含有3个手性中心的体内活性代谢物，所对应的非对应异构体的具体的药效区别，也没有文献报道。

5、我们对其几个异构体进行了详细的研究，并在此基础上通过结构修饰开发出一种高效、速效的非甾体抗炎药衍生物。

技术实现思路

1、本发明人开发了一种手性芳基丙酸衍生物，该化合物具有解热、镇痛、抗炎作用；本发明化合物具有更好的抗类风湿性关节炎的作用，预期可以降低给药剂量、降低不良反应，此外，意外地发现其在关节部位分布较高，进一步的研究表明在皮肤外用时具有更好的关节液分布和更好的治疗效果，可作为一种局部给药的非甾体抗炎药使用。

2、本发明一方面提供一种如(i)所示的手性芳基丙酸衍生物、互变异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：

3、

4、式(i)中，r1为h、或选自被一个或者多个取代或未取代的

5、r2为h、或选自被一个或者多个取代或未取代的

6、且r1为氢时，r2不为氢；

7、y2为o、或n(r6)、或s；

8、n1、n2、n3、n4、n5和n6各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；

9、r3、r4和r5各自独立地为h、c1-c20烃基、或c1-c20烷基羰基，或r3和r4共同与相连的氮原子成环；

10、r6为h、或c1-c20烃基；

11、a-代表可被接受的无机或有机负离子。

12、在本技术的实施方案中，所述烃基包含烷烃基、烯烃基或炔烃基，也包含杂环基、芳基或杂芳基。

13、在本技术的实施方案中，所述烃基包括直链、支链或环状烃基。

14、在本技术的实施方案中，所述c1-c20烃基是指含有1至20个碳原子的饱和或不饱和的脂烃基，包含c1-c20烷烃基、c2-c20烯烃基、c2-c20炔烃基。例如包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、烯丙基、2-甲基-2-丁烯基、2-丁烯基(-ch2-ch＝ch-ch3)、3-丁烯基(-ch2-ch2-ch＝ch2)、4-戊烯基(-ch2-ch2-ch2-ch＝ch2)、2-甲基-2-戊烯基(-ch2-c(ch3)＝ch-ch2-ch3)、5-己烯基(-ch2ch2ch2ch＝ch2)。

15、在本技术的实施方案中，所述的烃基包含c2-c20的杂环基，杂环基是指该杂环至少包括一个或多个选自下列原子：氧、氮和硫；包括但不限于：环氧乙烷基、吖丙啶基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁基、1,3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、二氢-1h-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、氧杂氮杂环己烷基、噻嗪烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑烷酮基、噁唑烷酮基等。

16、在本技术的实施方案中，所述烃基包含芳基，所述芳基包括但不限于：苯、萘、蒽、或联苯等。

17、在本技术的实施方案中，所述烃基包含杂芳基，包括但不限于：嘧啶、呋喃、噻唑、噻吩、吡啶、吡咯、咪唑。

18、在本技术的实施方案中，所述的药学上可接受盐是指根据本发明使用的手性芳基丙酸衍生物的任何形式，其中它呈现离子形式或是带电荷的，并且与反离子(阴离子或阳离子)偶联或者处于溶液中；

19、在本技术的实施方案中，所述的药学上可接受盐包括本发明中手性芳基丙酸衍生物与阴离子成盐，所述的阴离子包括但不限于：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、醋酸根离子、苯甲酸根离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、草酸根离子、苹果酸根离子、抗坏血酸根离子、富马酸根离子等；

20、在本技术的实施方案中，所述的药学上可接受盐包括本发明中手性芳基丙酸衍生物成内盐，所述的内盐是指当分子中既含有羧基又含有胺基时，分子内成盐，同一分子既带正电荷又带负电荷；

21、在本技术的实施方案中，所述的药学上可接受盐包括本发明中手性芳基丙酸衍生物分子间成盐，所述的分子间成盐是指当手性芳基丙酸衍生物分子中既含有羧基又含有胺基时，不同分子之间成盐。

22、在一些实施方案中，r1为氢，r2为被一个或者多个取代的

23、在一些实施方案中，r2为氢，r1为被一个或者多个取代的

24、在一些实施方案中，r1为被一个或者多个取代的r2为被一个或者多个取代的

25、在一些实施方案中，r1为被一个或者多个取代的r2为

26、在一些实施方案中，r1为r2为被一个或者多个取代的

27、在一些实施方案中，r1或r2不为氢时，其取代基可以取代末端碳上的氢，也可以取代非末端碳上的氢。

28、在一些实施方案中，r3和r4均为h；

29、在一些实施方案中，r3和r4均为c1-c20烃基或c1-c20烷基羰基；优选地，r3和r4均为c1-c6烃基或c1-c6烷基羰基；更优地，r3和r4均为c1-c6烷基；

30、在一些实施方案中，r3为h，r4为c1-c20烃基或c1-c20烷基羰基；优选地，r4均c1-c6烃基；更优地，r4为c1-c6烷基；

31、在一些实施方案中，r4为h，r3为c1-c20烃基或c1-c20烷基羰基；优选地，r3均c1-c6烃基；更优地，r3为c1-c6烷基；

32、在一些实施方案中，r3和r4共同与相连的氮原子成环,其中，氮原子与r3和/或r4可以以普通的碳氮键连接，也可以以酰胺键连接；r3和r4共同与相连的氮原子组成的环可以是四元环、五元环、六元环、七元环。

33、在一些实施方案中，r3、r4和r5均为h；

34、在一些实施方案中，r3和r4均为c1-c20烃基或c1-c20烷基羰基，r5为h；优选地，r3和r4均为c1-c6烃基或c1-c6烷基羰基，r5为h；更优地，r3和r4均为c1-c6烷基，r5为h；

35、在一些实施方案中，r3、r4和r5均为c1-c20烃基或c1-c20烷基羰基；优选地，r3、r4和r5均为c1-c6烃基；更优地，r3、r4和r5均为为c1-c6烷基；

36、在一些实施方案中，r3和r4共同与相连的氮原子成环，r5均为h或c1-c20烃基,其中，氮原子与r3和/或r4可以以普通的碳氮键连接，也可以以酰胺键连接；r3和r4共同与相连的氮原子组成的环可以是四元环、五元环、六元环、七元环。

37、在一些实施方案中，y2均为o、或n(r6)、或s；

38、在一些实施方案中，y2为或n(r6)、或s。

39、在一些实施方案中，y2为或n(r6)、或o。

40、在一些实施方案中，y2为o、或n(r6)、或s。

41、在一些实施方案中，r6为h；

42、在一些实施方案中，r6为c1-c20烃基；优选地，r6为c1-c6烃基；更优地，r6为c1-c6烷基。

43、在一些实施方案中，n1、n2和n3各自独立地为0、或1、或2、或3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10，优选地，n1、n2和n3各自独立地为0、或1、或2、或3、或4；

44、在一些实施方案中，n1、n2和n3均为0。

45、在一些实施方案中，n4、n5和n6各自独立地为0、或1、或2、或3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10，优选地，n1、n2和n3各自独立地为0、或1、或2、或3、或4；

46、在一些实施方案中，n4、n5和n6均为0。

47、在一些实施方案中，a-选自卤离子、高卤酸根、硝酸根、硫酸根、硫氢酸根、亚硫酸根、磷酸根、磷酸氢根、c1-c8烷基酸根、c1-c8烷基磺酸根、c1-c8烷基硫酸根、c1-c8芳基磺酸根；

48、在一些更具体的实施方案中，a-优选自硫酸根、磷酸根、乙酸根、丙酸根、氯离子、溴离子。

49、在一些实施方案中，当r1为氢，r2为被一个或者多个取代的时，在合适的条件下，本发明中手性芳基丙酸衍生物可以成内盐或分子间成盐；

50、在一些实施方案中，当r1为氢，r2为被一个或者多个取代的时，在合适的条件下，本发明中手性芳基丙酸衍生物可以与其它阴离子成盐，所述的阴离子如前所述。

51、在一些实施方案中，r2为氢，r1为被一个或者多个取代的时，在合适的条件下，本发明中手性芳基丙酸衍生物可以与其它阴离子成盐，所述的阴离子如前所述；

52、在一些实施方案中，r1为被一个或者多个取代的r2为被一个或者多个取代的时，，在合适的条件下，本发明中手性芳基丙酸衍生物可以与其它阴离子成盐，所述的阴离子如前所述。

53、在一些实施方案中，本发明提供的上述手性芳基丙酸衍生物，选自下列化合物：

54、

55、

56、或者药学上可接受盐。

57、另一方面，本发明提供了包含上述手性芳基丙酸衍生物、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受盐的药物组合物。

58、本发明公开了一种药物组合物，其以本发明所述的化合物、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。

59、本发明所述手性芳基丙酸衍生物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括胃肠外局部给药方式，如制成皮肤外用制剂、眼用制剂、吸入制剂等。

60、在本发明的一些实例中，将本发明手性芳基丙酸衍生物及乳糖进行混合并进行粉碎，由此制成吸入剂。

61、在本发明的一些实例中，将本发明手性芳基丙酸衍生物及适量表面活性剂和渗透压调节剂共同溶解后，制成吸入用溶液剂。

62、在本发明的一些实例中，将本发明手性芳基丙酸衍生物及适量表面活性剂等共同制成皮肤外用制剂。

63、在本发明的一些实例中，将本发明手性芳基丙酸衍生物及适宜辅料等共同制成眼用制剂。

64、第三方面，本发明的化合物胃肠内/外给药时生物利用度较高，且快速转化为活性成分，由其在在皮肤给药或口服给时效果较优。

65、本发明化合物具有更好的抗类风湿性关节炎的作用。本发明化合物对inf-α诱导的人类风湿性关节炎成纤维样滑膜细胞(hfls-ra)的增殖具有显著有抑制作用，且显著抑制炎症细胞因子的表达，表现出更高的活性，预期在可以降低给药剂量、降低不良反应。

66、此外，意外地发现本发明化合物在口服给药后在关节部位分布较高，进一步的研究表明在皮肤外用时具有更好的关节液分布和更好的治疗效果，可作为一种局部给药的非甾体抗炎药使用。

67、第四方面，本发明提供了上述手性芳基丙酸衍生物、互变异构体、及其药学上可接受的盐作为非甾体抗炎药物的应用，主要适用于关节炎、类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合征等病状的抗炎镇痛，以及术后的消炎镇痛和急性呼吸道炎症的解热镇痛等。