一种催化糖苷化反应制备熊果苷的方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种催化糖苷化反应制备β-熊果苷的方法。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、β-熊果苷(β-arbutin)，化学名称为4-羟苯基-β-d-吡喃葡萄糖苷，β-熊果苷除了具有抗菌、镇咳、利尿等功能外，最主要还是酪氨酸酶的活性抑制剂，对多巴及多巴醌的合成有阻断作用，可以有效的遏制黑色素的生成，因而起到对皮肤增白的作用，并且无毒副刺激作用。因其最早来源于天然绿色植物，是一个集“绿色”、“安全”和“高效”概念于一体的皮肤美白活性物质。

3、目前，β-熊果苷的来源大致可分为天然植物提取、植物组织培养、酶转化法和化学合成四种方法来制备，前三种方法受到产率低、操作复杂、成本高等因素的制约其工业化生产的规模，目前适合工业生产的方法只有化学合成法，加上目前发现含有β-熊果苷的植物数量不多，行业下游应用领域的局限性仍旧极大的制约了行业的发展，预计未来将会开发更多用途的β-熊果苷产品。

4、目前文献及相关专利报道的主要合成路线均以对苯二酚为起始物料，直接或经乙酰基、苄基或苯甲酰基单保护，再与葡萄糖或五乙酰基葡萄糖或溴代四乙酰基葡萄糖进行糖苷化反应，制备关键中间体，后经脱保护、纯化获得β-熊果苷产品。

5、而糖苷化步骤直接影响产品的收率，其中经典的koenigs-knorr糖苷化反应，是将葡萄糖全乙酰化，后经溴代获得溴代四乙酰基葡萄糖，在碳酸银催化作用下与对苯二酚或单保护的对苯二酚进行糖苷化反应，再脱除乙酰基获得β-熊果苷，但该方法使用碳酸银成本较高，同时四乙酰基葡萄糖溴苷的稳定性较差，会产生α糖苷化副产物，因此从整个反应的收率及成本方面考虑，不符合大规模生产。

6、另外，对苯二酚直接与五乙酰基葡萄糖反应，采用质子酸或lewis酸做催化剂，如甲磺酸、对甲苯磺酸、氯化锌、四氯化锡、三氯化铝、三氟化硼乙醚等，但反应过程中会有大量对苯二酚残留，因其对皮肤有刺激性，在β-熊果苷产品中对其有严格限制。另外，反应过程中伴随着双糖苷化产物的增多，反应转化率降低，后处理及纯化难度大等缺点。

7、还有采用对苯二酚进行乙酰基、苄基或苯甲酰基单保护，与五乙酰基葡萄糖在催化剂作用下进行糖苷化，但糖苷化效率均不高，其中目前文献报道转化率较好的三氟化硼乙醚则需较长的反应路线，且三氟化硼乙醚用量较大，且存在易燃易爆的安全隐患。

8、结合目前β-熊果苷制备工艺的文献及专利报道，糖苷化反应是该产品的关键反应步骤，影响其主要关键点是催化剂的催化效率及成本。同时，反应过程中需要多步上保护和脱保护，直接影响反应收率和效率。再次，稳定可重现、易生产放大的制备工艺较少。因此为了更加有利的推进该产品的市场化，解决市场需求，亟需一种高效、低成本的β-熊果苷制备工艺。

技术实现思路

1、针对于β-熊果苷产品制备过程中糖苷化步骤会出现较多双糖苷化副产物的问题，以及糖苷化使用催化剂价格昂贵且低效，规模化生产难度大，造成β-熊果苷收率低，成本高等问题。本发明通过提供一种催化o-糖苷化反应制备熊果苷的方法，为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

2、一种催化糖苷化反应制备熊果苷的方法，其特征在于，包括以下步骤：

3、(1)以对苯二酚和β-d-五乙酰基葡萄糖为起始物料，在合适溶剂中，在催化剂存在下进行糖苷化反应，经后处理及纯化获得中间体i(4-羟基苯基-β-d-吡喃葡萄糖苷-2,3,4,6-四乙酸酯)。

4、(2)中间体i(4-羟基苯基-β-d-吡喃葡萄糖苷-2,3,4,6-四乙酸酯)经碱脱乙酰基，调ph至中性，得熊果苷粗品。

5、(3)粗品经溶剂重结晶获得纯度＞99％的熊果苷产物。

6、反应式如下：

7、

8、进一步地，所述步骤(1)中，以对苯二酚和β-d-五乙酰基葡萄糖为起始物料，加入溶剂1，加入催化剂，控制温度在40℃-70℃下反应，tlc监测对苯二酚转化完全，且主要产物为目标产物，停止反应，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，浓缩，用乙醇和水的混合溶剂重结晶，获得中间体i(4-羟基苯基-β-d-吡喃葡萄糖苷-2,3,4,6-四乙酸酯)，中间体i的结构式为：

9、

10、进一步地，所述步骤(1)中，所述催化剂为阳离子树脂或阳离子树脂-lewis酸复合催化剂；

11、更进一步地，所述步骤(1)中，所述催化剂优选为阳离子树脂-lewis酸复合催化剂。

12、进一步地，所述阳离子树脂选自732型、amberlyst 15型、amberlyst 35型、nkc-9型、dowex hcr-ss型或dowex mscl型阳离子树脂的一种或几种，所述lewis酸选自氯化锌、三氯化铝、四氯化锡或三氟化硼乙醚中的一种或几种；

13、更进一步地，所述阳离子树脂优选自amberlyst 15型、dowex hcr-ss型或dowexmscl型阳离子树脂的一种或几种，所述lewis酸优选为三氟化硼乙醚。

14、进一步地，所述步骤(1)催化剂中，阳离子树脂与lewis酸的质量比在1:5～5:1；阳离子树脂与lewis酸的质量比在1:2～2:1。优选阳离子树脂与lewis酸的质量比在1:2～2:1，因为糖苷化过程中阳离子树脂与lewis酸属于协同增效作用。阳离子树脂:lewis酸大于2:1时，会造成β-d-五乙酰基葡萄糖以及糖苷化产物脱乙酰基，从而降低反应产物收率，且造成纯化困难；阳离子树脂:lewis酸小于1:2时，lewis过多，造成对苯二酚转化率过低，反应时间增长。

15、进一步地，对苯二酚：β-d-五乙酰基葡萄糖摩尔比为1:1.0-1.2；更进一步地，其特征在于，对苯二酚：β-d-五乙酰基葡萄糖的摩尔比优选为1:1.0-1.1。优选β-d-五乙酰基葡萄糖为1.0-1.1当量，有助于对苯二酚与其充分反应。低于1.00当量时，会有β-d-五乙酰基葡萄糖反应过程中因脱乙酰基等副反应产生消耗，从而降低对苯二酚的转化率；高于1.1当量时，多余的β-d-五乙酰基葡萄糖造成原材料浪费，同时会产生较多对苯二酚的双糖苷化产物。

16、进一步地，所述步骤(1)中，对苯二酚：催化剂质量比为1:0.05～0.5；更进一步地，对苯二酚：催化剂质量比优选为1:0.25-0.50。优选对苯二酚:催化剂质量比优选为1:0.25-0.50，因催化剂为阳离子树脂和lewis酸的复合物，而不同lewis酸的分子量不同，当对苯二酚:催化剂质量比小于1:0.50时，产物收率增加不明显，且会产生产物脱乙酰基副产物。当催化剂中对苯二酚：催化剂质量比大于1:0.25时，对苯二酚转化率低，造成产物收率降低。

17、进一步地，所述步骤(1)中，所述溶剂1选自二氯甲烷、1,2-氯乙烷、甲苯中的一种或几种；更进一步地，所述溶剂1优选为1,2-二氯乙烷或甲苯。

18、进一步地，所述步骤(1)中，反应温度为40℃-70℃；更进一步地，反应温度优选为45℃-60℃。

19、进一步地，所述步骤(1)中，重结晶所用溶剂为含有50％-100％乙醇的水溶液；更进一步地，重结晶所用溶剂优选为90％乙醇的水溶液。

20、进一步地，所述步骤(2)中，以中间体i为原料，加入溶剂2，加入碱进行脱乙酰基，调ph至中性，浓缩后得熊果苷粗品，其结构式ii如下所示：

21、

22、进一步地，所述步骤(2)中，所述溶剂2为甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种或几种；进一步地，所述溶剂2优选为甲醇、乙醇或二者混合溶剂。

23、进一步地，所述步骤(2)中，中间体i:碱摩尔比为1:0.1-1；更进一步地，中间体i:碱摩尔比优选1:0.5-0.6。脱乙酰基所用碱的当量数优选0.5-0.6，低于0.5当量时，脱乙酰基时间延长，且会出现乙酰基脱除不完全的现象；高于0.6当量时，碱性较强，增加后续调酸物料用量及后处理的难度，造成成本增加。

24、进一步地，所述步骤(2)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种或多种；更进一步地，碱优选为甲醇钠或氢氧化钠。

25、进一步地，所述步骤(2)中，调ph所用试剂为盐酸、硫酸、磷酸或732阳离子交换树脂；更进一步地，调ph所用试剂优选为732阳离子交换树脂。

26、进一步地，所述步骤(3)中，熊果苷粗品重结晶所用溶剂为甲醇、乙醇或水中的一种或多种，更进一步地，所述熊果苷粗品重结晶所用溶剂为无水乙醇。

27、有益效果

28、本发明通过提供催化o-糖苷化反应制备β-熊果苷的方法，该方法分为两步法制备β-熊果苷，其中糖苷化步骤直接采用对苯二酚与β-d-五乙酰基葡萄糖在阳离子树脂-lewis酸复合催化剂作用下效促进糖苷化反应，无需当量数催化剂的加入，糖苷化中间体4-羟基苯基-β-d-吡喃葡萄糖苷-2,3,4,6-四乙酸酯经脱乙酰基，析晶纯化即可获得β-熊果苷产物。两步反应总收率＞75％，产物纯度＞99％，工艺可操作性强，生产成本低，具有工业应用潜力。该方法的优点及有益效果如下：

29、1)可促进对苯二酚不再进行保护、五乙酰基葡萄糖不再进行溴代的前提下，直接进行糖苷化反应，减少反应步骤；

30、2)采用阳离子树脂-lewis酸复合催化剂，提高糖苷化的选择性和效率，糖苷化反应的收率可达80％以上。

31、3)相比银试剂，降低糖苷化反应催化剂的成本，降低lewis酸的使用量，同时，阳离子树脂可回收再生后再利用；

32、5)工艺路线简单，有利于规模化生产，工艺路线总收率可达75％以上。