一种3-羟基-7-氟-1-萘酚的合成方法、合成中间体和用途与流程

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种3-羟基-7-氟-1-萘酚的合成方法、合成中间体和用途。

背景技术：

1、ras基因是一种致癌基因，主要包括hras、nras和kras三种亚型，而kras基因突变占ras基因突变综述的85％以上，是人类各种癌症中常见的突变基因。在kras基因突变中，以g12位的突变为主，而在g12突变中，g12d的突变占比较高。

2、针对g12d基因突变的抑制剂，现有技术报道有amgen公司公开了一类吡啶并嘧啶类化合物作为g12d抑制剂，日本taiho公司公开了一类含嘧啶环的g12d抑制剂，但活性都有待进一步提高。

3、现有技术还公开有多取代嘧啶并芳环衍生物(cn116102559)或双环杂芳基化合物(cn116253748a)作为g12d抑制剂，具有相对前述技术更高的活性，但原料价格高，导致成本较高。

4、本领域需要开发一种能够制备上述化合物的中间体，以期待提供一种新的合成思路，探索降低成本的可能性。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的之一是提供一种3-羟基-7-氟-1-萘酚的合成方法，所述方法包括如下步骤：

2、(1)将4-羟基-6-氟-2-萘甲酸甲酯的羟基进行苄基保护，得到4-苄氧基-6-氟-2-萘甲酸甲酯；

3、(2)将4-苄氧基-6-氟-2-萘甲酸甲酯的酯基水解成羧基，得到水解产物4-苄氧基-6-氟-2-萘甲酸；

4、(3)将水解产物4-苄氧基-6-氟-2-萘甲酸、叠氮磷酸二苯酯、三乙胺和甲苯混合，加热预定时间后，加入盐酸并持续加热进行重排，反应完毕，反应液经过后处理，得到重排产物3-胺基-7-氟-1-萘酚；

5、(4)将所述重排产物3-胺基-7-氟-1-萘酚溶解于稀硫酸中，加入亚硝酸钠水溶液进行重氮化反应，，然后加热反应产物进行重氮基的羟基化，反应完毕，经过后处理，得到3-羟基-7-氟-1-萘酚。

6、本技术提供的中间体3-羟基-7-氟-1-萘酚的合成路线可以示意为：

7、

8、在所述合成方法中，4-羟基-6-氟-2-萘甲酸甲酯可以通过商购或现有技术获得，本技术提供的中间体3-羟基-7-氟-1-萘酚的合成路线为g12d抑制剂的合成提供一种新的合成思路，期待通过原料、路线的选择获得得率高、成本低的效果。

9、优选地，步骤(1)所述苄基保护的步骤包括将所述4-羟基-6-氟-2-萘甲酸甲酯溶解在n,n-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺、碳酸钾和溴苄，升温至110～130℃进行反应8h以上，反应结束，将反应液进行后处理，得到4-苄氧基-6-氟-2-萘甲酸甲酯。

10、优选地，所述苄基保护过程中，溴苄与4-羟基-6-氟-2-萘甲酸甲酯的质量比为1.65:1～1.75:1；三乙胺与4-羟基-6-氟-2-萘甲酸甲酯的质量比为1.15:1～1.25:1；碳酸钾与4-羟基-6-氟-2-萘甲酸甲酯的质量比为1.2:1～1.3:1；所述4-羟基-6-氟-2-萘甲酸甲酯与n,n-二甲基甲酰胺的质量体积比为每100mln,n-二甲基甲酰胺加入4.3～4.5g 4-羟基-6-氟-2-萘甲酸甲酯。

11、优选地，所述后处理包括将反应液导入冰水中终止反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水和盐酸洗涤，有机相干燥后，得到4-苄氧基-6-氟-2-萘甲酸甲酯。

12、优选地，步骤(2)所述将所述酯基水解成羧基的步骤包括将所述4-苄氧基-6-氟-2-萘甲酸甲酯溶于甲醇中，加入碱溶液后，升温至65℃左右反应6h以上，反应结束后，反应液经过后处理得到4-苄氧基-6-氟-2-萘甲酸。

13、优选地，所述碱包括氢氧化钠和氢氧化钾，所述碱溶液的质量体积比为8.5～10.0mg/ml，例如8.2mg/ml、8.5mg/ml、8.8mg/ml、9.4mg/ml、9.9mg/ml等。

14、优选地，所述4-苄氧基-6-氟-2-萘甲酸甲酯溶于甲醇中的质量体积比为65～68mg/ml，例如66mg/ml、67mg/ml等。

15、优选地，所述4-苄氧基-6-氟-2-萘甲酸甲酯与碱的质量比为7:1～8:1，例如7.2:1、7.5:1、7.9:1等。

16、优选地，步骤(2)所述后处理包括反应液浓缩后，加入水补充溶液体积后，用甲苯洗涤，调节ph值至5～6，用二氯甲烷萃取后，有机相干燥后，得到4-苄氧基-6-氟-2-萘甲酸。

17、优选地，使用盐酸调节ph值。

18、优选地，步骤(3)所述4-苄氧基-6-氟-2-萘甲酸、叠氮磷酸二苯酯和三乙胺的质量比为1:(0.9～1.1):(0.5～0.6)。

19、优选地，所述4-苄氧基-6-氟-2-萘甲酸与甲苯的质量体积比为每100ml甲苯加入0.3～0.35g 4-苄氧基-6-氟-2-萘甲酸。

20、优选地，步骤(3)的具体步骤包括：

21、将水解产物4-苄氧基-6-氟-2-萘甲酸、叠氮磷酸二苯酯、三乙胺和甲苯混合，加热至110℃左右反应7～8h后加入盐酸并持续加热保持温度在100℃左右进行重排16h，反应完毕，反应液经过后处理，得到重排产物3-胺基-7-氟-1-萘酚。

22、优选地，所述后处理包括加水萃取后，调节ph值至7～8，用乙酸乙酯萃取后，有机相浓缩，得到重排产物3-胺基-7-氟-1-萘酚。

23、优选地，步骤(4)所述重氮化反应的温度为0～5℃，反应时间30～40min。

24、优选地，步骤(4)所述重氮化反应中3-胺基-7-氟-1-萘酚与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.04～1:1.06，亚硝酸钠水溶液的浓度为30～32wt％。

25、优选地，步骤(4)所述重氮基的羟基化的反应温度为70～80℃，反应时间为2～2.3h。

26、优选地，步骤(4)所述后处理包括用甲苯萃取后，有机相用活性炭脱色，浓缩，细径得到3-羟基-7-釜-1-萘酚。

27、优选地，步骤(1)所述4-羟基-6-氟-2-萘甲酸甲酯通过如下方法制备得到：

28、(1a)在含有叔丁醇钾的四氢呋喃溶液中，滴加对氟苯甲醛和丁二酸二甲酯的四氢呋喃溶液，进行丁二酸二甲酯与醛羰基的缩合，反应完毕后，反应液经过后处理得到羰酯缩合产物；

29、(1b)将所述羰酯缩合产物和醋酸酐混合后，加入无水醋酸钠，加热进行醋酸关环反应，反应完毕，反应液经过后处理，得到醋酸关环产物4-乙酰氧基-6-氟-2-萘甲酸甲酯；

30、(1c)将醋酸关环产物4-乙酰氧基-6-氟-2-萘甲酸甲酯的甲醇水溶液与碳酸氢钠混合，升温进行水解反应，过滤后得到4-羟基-6-氟-2-萘甲酸甲酯。

31、优选地，步骤(1a)所述对氟苯甲醛和丁二酸二甲酯的四氢呋喃溶液中，对氟苯甲醛和丁二酸二甲酯的质量比为1:1.6～1:1.7。

32、本技术所述对氟苯甲醛和丁二酸二甲酯的四氢呋喃溶液中，四氢呋喃的添加质量量与对氟苯甲醛和丁二酸二甲酯的质量之和的比值为1:0.95:1.05。

33、优选地，步骤(1a)所述对氟苯甲醛和叔丁醇钾的质量比为1:1.01～1:1.10；

34、优选地，步骤(1a)所述滴加的温度为25～30℃；

35、优选地，步骤(1a)所述丁二酸二甲酯与醛羰基的缩合的温度为35～45℃，反应时间为2～3h；

36、优选地，步骤(1a)所述后处理包括将反应液倒入冰水中终止反应，然后加入甲苯洗涤，调节ph值至3～4，用二氯甲烷萃取后，有机相干燥后，得到羰酯缩合产物。

37、优选地，步骤(1b)所述羰酯缩合产物和醋酸酐的质量比为1:4.5～1:4.6，所述羰酯缩合产物和无水醋酸钠的质量比为2.4:1～2.5:1。

38、优选地，步骤(1b)所述醋酸关环反应的温度为120℃左右，时间为4～4.5h。

39、优选地，步骤(1b)所述后处理包括将反应液浓缩后，用乙酸乙酯溶解，加水和/或碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机相干燥、过滤、浓缩，得到醋酸关环产物。

40、优选地，步骤(1c)所述4-乙酰氧基-6-氟-2-萘甲酸甲酯与碳酸氢钠的质量比为2.0:1～2.2:1。

41、优选地，步骤(1c)所述4-乙酰氧基-6-氟-2-萘甲酸甲酯的甲醇水溶液的质量体积浓度为6～8％。

42、优选地，步骤(1c)所述甲醇水的体积比为0.9～1.1:1。

43、优选地，步骤(1c)所述水解温度为65℃左右，水解反应的时间为6～8h。

44、本技术目的之二是提供一种3-羟基-7-氟-1-萘酚的合成中间体，所述合成中间体具有如下结构：

45、

46、本技术所述中间体性能问题，可量产，缩短了3-羟基-7-氟-1-萘酚的合成路线，降低了g12d抑制剂的合成难度。

47、本技术目的之三是提供一种如目的之一所述的合成方法的用途、或如目的之二所述3-羟基-7-氟-1-萘酚的用途，所述目的之一所述的合成方法、或如目的之二所述3-羟基-7-氟-1-萘酚用于制备针对kras亚型基因突变的靶点药物。

48、相对于现有技术，本技术具有如下有益效果：

49、(1)本技术提供了3-羟基-7-氟-1-萘酚的一种新的合成方法，以通过原料、路线的选择获得得率高、成本低的效果；

50、(2)本技术提供的中间体性能稳定，可以作为成品买卖，为3-羟基-7-氟-1-萘酚的合成、g12d抑制剂的合成降低了制备门槛。