专利名称:旋光性一致的氮杂环丁酮的制造方法
已知的3，4-顺-3-酰胺基-氮杂环丁酮是制造具有抗菌活性的β-内酰胺抗菌素的很有用的中间体。这种中间体是通过下述过程制备的将(苯二甲酰亚胺基)-乙酰氯或叠氮乙酰氯在碱存在下与相应的氮上保护的亚胺〔例如苯甲醛缩2，4-二甲氧基苄胺〕进行环加成反应，然后将所得到的1位保护的N-(2-氧-3-氮杂环丁基)苯二甲酰亚胺或N-(2-氧-3-氮杂环丁基)叠氮化物中的苯二甲酰亚胺基团或叠氮基团转化为氨基(苯二甲酰亚胺基团通过与肼、甲肼或二甲氨基丙胺作用，叠氮基团通过用硫化铵还原或用元素氢和催化剂，如钯/碳，还原)，再将释放出来的氨基与酰氯(如苄酯基氯)反应加以保护，以利于下一步反应。
然而，用N-苄脂基氨基乙酸氯化物与氮上保护的亚胺进行直接环加成只能得到低产率的所需氮杂环丁酮〔见《英国化学会志》1975年第1880页(J.Chem.Soc，1880(1975))〕。N-苄脂基氨基乙酸氯化物本身是一个不稳定的化合物，它甚至在低温下也会分解为无用的副产品。这样，这种直接环加成法被认为是没有实用价值的〔见《四面体》1980年第37卷第2321页(Tetr-ahedron37，2321(1980))〕。
现已出人意料地发现，当用N-苄脂基氨基乙酸的碱金属盐代替N-苄脂基氨基乙酸氯化物、且在碱存在下用氮上保护的亚胺来进行的环加成反应中再加入特定的磺酰氯(尤其是对-氯苯磺酰氯)时，直接环加成反应能得到好的产率。
通过选择带有合适取代基的氮上保护的亚胺(见下面的分子式Ⅲ)环加成产物(氮杂环丁酮)中被引入了两个新的旋光中心。产物的3位和4位上的取代基处于顺式关系，此外，反应的非对映选择性很高，只生成两种可能的非对映体产物中的一种。这样，正如从下面可以清楚地看出的，这个新的合成方法产生了旋光性一致的产品。
本发明主要涉及旋光性一致的氮杂环丁酮的一种制备方法。该氮杂环丁酮的通式为
其中R代表苄基、β-(三甲基硅烷基)-低级烷基或β-卤代-低级烷基，R1代表容易裂去的保护基团，R2代表通过碳原子连结起来结起来的、可含氧的低级烃基，R3代表通过碳原子连结起来的低级烃基，R2和R3也可以互相连结、形成一个环。
本发明的制备方法中包括下述反应过程在有碱和通式为Ⅳ的磺酰氯存在的条件下，将通式为Ⅱ的羧酸的碱金属盐与通式为Ⅲ的旋光性一致的化合物进行反应。
通式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ如下
其中R、R1、R2和R3与上文的定义相同，R4代表苯基、低级烷代苯基、卤代苯基、低级烷基或卤代低级烷基。
在上述通式为Ⅰ的产品中还要考虑下述问题比如作为容易裂去的保护基团R1可以是苄基、2，4-或3，4-二(低级烷氧基)苄基(尤其是2，4-或3，4-二甲氧基苄基)、二〔4-(低级烷氧基)苯基〕甲基〔尤其是二(4-甲氧苯基)甲基〕、或4-(低级烷氧基)苯基(尤其是4-甲氧苯基);此外，还有低级2-链烯基或具有下述通式的基团-CH2-CH(OR5)2(a)或
其中R5代表低级烷基，n为0或1。
“容易裂去的保护基团”一词应该按其最广的含意来解释。这样，它还包括那些本身虽不能直接裂去，但经简单化学变化之后就能变为可直接裂去的保护基团的基团。例如下述R1基团在裂去之前转化为后面所给的可裂去基团低级2-链烯基→低级1-链烯基
欧洲专利(公开号101598)详细介绍了这些基团的化学变化和裂去。
“低级2-链烯基”一词是指那些直链或支链的、在2位上有一个双键的、而且最好含有最多8个(尤其是最多4个)碳原子的烯烃基，例如2-丙烯基(即烯丙基)、甲代烯丙基、2-丁烯基、2-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基等。“低级烷基”一词是指那些直链的或分支的、最好含有最多8个(尤其是最多4个)碳原子的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基等。“低级烷氧基”一词是指那些通过氧原子连结的低级烷基。
比较理想的R1基团包括2-丙烯基(即烯丙基)、2，2-二甲氧基乙基、2，2-二乙氧基乙基、2-苯硫乙基、2-苯亚硫酰基乙基、2，4-或3，4-二甲氧基苄基和苄基。R1所代表的基团最好的是烯丙基、苄基和2，4-二甲氧基苄基。
比较理想的
基团是这样一些基团其中R2代表低级烷基、苯基低级烷基、低级烷氧基烷基(如低级烷氧基甲基);R3代表低级烷基或苯基低级烷基;
基团还可以代表5员或6员氧杂环，其中还可以随机地含有不直接与手性中心相联的其它氧原子，而且其上还可以随机地带有低级烷基、低级烷氧基、氧或螺环低级烷基取代基。下面是这种基团的几个例子(也是较理想的几例)
在通式为Ⅰ的过程产物中，R最好是苄基。当然，正如已提到过的，R还可代表β-(三甲基硅烷基)-低级烷基〔例如β-(三甲基硅烷基)-乙基〕、或者β-卤代-低级烷基(如β-三氯乙基、β-二氯乙基、β-氯乙基或β-三氯异丙基)。
通式为Ⅱ的羧酸的碱金属盐包括钾、钠、锂盐，最好是钾盐。
对于通式为Ⅳ的磺酰氯来说，可选用对-氯苯磺酰氯。当然，为达到本发明的目的，对-甲苯磺酰氯和甲磺酰氯也是合适的。
通式为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的化合物的反应是在碱存在下〔比如叔胺(如三乙胺)〕、而且最好是在惰性有机溶剂中进行。惰性有机溶剂最好是无水的;首选的有醚类，如四氢呋喃、二乙醚、甲基叔丁醚、二烷、乙二醇二甲醚或类似物，卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或类似物，乙晴，二甲基甲酰胺或类似物。反应温度最好在约-30℃至约50℃之间。
通式为Ⅰ的化合物转化为在抗菌方面有用的β-内酰胺抗菌素已在诸如欧洲专利(公开号73061和101598)中有过叙述。当R1为“苄基”时，所必须进行的裂去过程与当R1为“2，4或3，4-二(低级烷氧基)苄基”时是一样的，即在含缓冲溶液的过二硫酸盐(如过二硫酸钾/磷酸氢二钾)的作用下氧化裂去。当然，苄基也可以在液氨中用碱金属(如钠或锂)还原裂去。
例1将30克无水硫酸镁和17.7克(71.6毫摩尔)N-苄氧羰基甘氨酸钾盐分散在400毫升的二氯甲烷中。加入20毫升(143毫摩尔)三乙胺之后，在室温下将所得到的悬浮液剧烈搅拌一个半小时，然后冷却至5℃。将此悬浮液用10.0克(35.8毫摩尔)异丙叉-D-甘油醛缩2，4-二甲氧基苄胺(在20毫升二氯甲烷中用2，4-二甲氧基苄胺和异丙叉-L-甘油醛制得)处理。然后在5℃下、在45分钟内滴加15.1克(71.6毫摩尔)对-氯苯磺酰氯(溶在50毫升二氯甲烷中)。将此悬浮液在室温下搅拌3小时并过滤。将滤液蒸发，然后把所得到的黄棕色的油溶在300毫升醋酸乙酯中并依次用100毫升1N的盐酸水溶液洗两次、用100毫升5%的碳酸氢钠水溶液洗两次、用100毫升氯化钠水溶液洗一次。将有机相蒸发，所得之油性黄色残余物加入300毫升乙醚在0℃结晶。最后得到10.5克(62%)熔点为113～114℃的〔(3S，4S)-顺-1-(2，4-二甲氧基苄基)-4-〔(R)-2，2-2甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基〕-2-氧-3-氮杂环丁烷基〕氨基甲酸苄酯。
例2用烯丙胺代替例1中的2，4-二甲氧基苄胺(方法相同)，在硅胶(0.040至0.063毫米)上用色谱法分离之后，可得到7.05克(67%)熔点为94～96℃的(3S、4S)-顺-1-烯丙基-4-〔(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基〕-2-氧-3-氮杂环丁烷基〕氨基甲酸苄酯。
权利要求
1.化学通式为
的旋光性一致的氮杂环丁酮的制备方法，其中包括一个反应过程，该过程为在碱和化学通式为R4-SO2-CI Ⅳ的磺酰氯存在的条件下，将化学通式为的羧酸的碱金属盐与化学通式为
的旋光性一致的化合物进行反应，其中R代表苄基，β-(三甲基硅烷基)-低级烷基或β-卤代-低级烷基，R1代表容易裂去的保护基团，R2代表通过碳原子连结起来的且可含氧的低级烃基，R3代表通过碳原子连结起来的低级烃基，R2和R3也可以相互连结成一个环，R4代表苯基、低级烷代苯基、卤代苯基、低级烷基或卤代低级烷基。
2.根据权项1所述的制备方法，其中所用的化学通式为Ⅱ的羧酸的碱金属盐中R代表苄基。
3.根据权项2所述的制备方法，其中使用了化学通式为Ⅱ的羧酸的钾盐。
4.根据权项1所述的制备方法，其中所用的化学通式为Ⅲ的化合物
5.根据权项3所述的制备方法，其中所用的化学通式为Ⅲ的化合物中的
6.根据权项1至5中任一项所述的制备方法，其中所用的化学通式为Ⅲ的化合物中R1代表烯丙基、苄基或2，4-二甲氧基苄基。
7.根据权项1所述的制备方法，其中所用的化学通式为Ⅳ的化合物中R4代表对-氯苯基。
8.根据权项1所述的制备方法，其中所用的碱为三乙胺。
9.根据权项1所述的制备方法，其中所述的反应是在无水的惰性有机溶剂中，首选的是无水二氯甲烷中，进行的。
专利摘要
通式1所示的旋光性一致的氮杂环丁酮[其中R代表苄基、β-(三甲基硅烷基)-低级烷基或β-卤代-低级烷基，R
文档编号C07D405/04GK85100624SQ85100624
公开日1986年7月9日 申请日期1985年4月1日
发明者杰勒德·施米德 申请人:弗·哈夫曼—拉罗彻公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan