一种香菇多糖-多核的氢氧化铁复合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及一种香菇多糖-多核的氢氧化铁复合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]铁元素是人体必需的微量元素，是构成血红蛋白、肌红蛋白的必需成分。人体缺铁会造成多种功能失调及缺铁性贫血，威胁着人类的健康，是世界上最常见的营养缺乏症。根据1998年联合国儿童基金会的“世界儿童状况”资料估计，全世界近20亿人患有贫血，其中90%以上属于缺铁性贫血，尤其妇女、儿童最容易发生。目如临床多用硫酸亚铁等一代无机铁和乳酸亚铁、富马酸亚铁等二代可溶性有机小分子铁盐作为食品中强化铁的添加剂和临床治疗缺铁性贫血的补铁剂，但是有明显刺激胃肠的作用，且二价铁离子化学稳定性差极易氧化成三价铁盐而不易被机体吸收；铁离子在体内通过芬顿氧化产生内源性自由基，导致细胞膜质过氧化进而造成机体损伤，具有明显的副作用。20世纪末，第三代补铁剂一一大分子复合物补铁剂相继问世，如蔗糖铁、聚麦芽糖铁、异麦芽糖铁等。第三代补铁剂毒副作用小，稳定性好，利用率和疗效显著。近年研宄含有大量羟基并具备免疫调节作用的多糖类物质为载体，络合上三价铁离子后形成的多糖铁类复合物(Polysaccharide-1ronComplex, PIC)作为补铁剂有合适的配合稳定性，对胃肠没有或很少的刺激性，还具备溶解度好、含铁量高；同时释放铁后的配体对身体没有副作用，且能提高机体的免疫力。
[0003]目前第三代补铁剂临床大量应用的是蔗糖铁和力蜚能。蔗糖铁是多核的氢氧化铁-蔗糖复合物，用于静脉注射的铁剂，上市产品Venofer相对分子量Mw(分子量)为34000?60000，其分子量过大或过小均可能导致过敏副反应；蔗糖铁的体内代谢有部分游离铁壳直接进入血液中，会增加氧化应激和感染的风险。目前静脉常用的静脉铁剂可引起急性不良反应，包括合并或不合并其他症状的低血压，个别患者反应严重，其原因尚未完全清楚，其中可能存在肥大细胞介导引起类似过敏反应的临床表现免疫机制；静脉铁剂可能释放具有生物活性的游离铁至血液循环中引发氧化应激反应和低血压。德国许瓦兹制药有限公司力蜚能胶囊产品的主要成分为多糖铁，铁含量高，副作用小，但是力蜚能的配体多糖只是简单的碳水化合物，本身的没有功效限制了它的适用范围。以上这些缺点导致了第三代补铁剂研宄方兴未艾。
[0004]香葫多糖铁复合物(Lentinan-1ron (III) complex)已经成为第三代补铁剂研宄的热点，预计会成为一种较强的免疫增强剂和补铁剂。香菇多糖(Lentinan，简称LNT，又称香菇糖，见下式)是从香菇的子实体或发酵菌丝体中提取的多糖分子，根据分离方法的差异，所得多糖分子的构效关系有很大的不同，本专利所提到的以β-(I —3)葡萄糖为主链，β-(1 —6)葡萄糖为侧链的葡聚糖，其平均分子量为55万?110万，有抗病毒、抗肿瘤、调节免疫功能和刺激干扰素形成等功能，目前国内外已经开发多种药用制剂。香菇多糖铁复合物有望成为较好生物利用度的强化铁的食品添加剂及营养型口服补铁剂。香菇多糖结构见说明书附图1。
[0005]郭艳华，许国权等.香菇多糖铁(III)配合物的制备及性质研宄[J].中国酿造，2008年，第17期32-35发表的方法:量取香菇多糖溶液50ml于250ml的三颈瓶中，在80°C水温条件下不断搅拌并分别加入0.lmol/L碳酸钠溶液10ml，待混合均匀后，加入0.45mol/LFeCl3溶液0.5ml，继续搅拌，用缓冲液调节pH值为5，回流2小时。将得到的香菇多糖Fe(III)配合物溶液经旋转蒸发仪蒸发、浓缩、干燥得粗品，再分别用95%乙醇、无水乙醇、乙醚清洗2?3次，真空干燥得棕褐色无定形粉末固体香菇多糖铁(III)配合物精品，香菇多糖铁(III)配合物的产率为97.91% (与合成配合物时加入的FeCl3量比较)。该工艺存在如下缺点:螯合铁存在反应后大量的氯化钠没有分离，后面有机溶剂清洗工序也无法除去大量的氯化钠，清洗使用了大量醇和易燃易爆的乙醚存在安全隐患和导致成本高，最终产品残留部分有机溶剂。
[0006]任广明，郭兴等.响应面分析法优化香菇多糖铁(III)配合工艺研宄[J].食品工业科技，2014年，35卷，第4期251-255发表的方法:称取一定质量比的香菇多糖与柠檬酸三钠，将其溶于50ml去离子水中，在恒温水浴中不断搅拌10分钟，缓慢均匀滴加2mol/LFeCl3溶液和20% NaOH溶液。控制反应液的pH。在反应中刚滴入的FeCl 3溶液开始形成沉淀，随后沉淀逐渐溶解，当反应中的产生的沉淀不再溶解时，表明反应系统的络合能力达到饱和，停止滴加FeC13溶液和NaOH溶液。继续在恒温水浴搅拌2小时，反应冷却后离心、醇析，真空干燥。蒋干燥后的香菇多糖铁(III)粗品溶于水中，扎袋流水透析除盐，最终制得香菇多糖铁(III)配合物。最佳优化工艺为香菇多糖与柠檬酸三钠质量比为1.8，pH为8.0，温度为68.7°C，铁结合率为11.69%。该工艺存在如下缺点:螯合铁存在大量的氯化钠没有分离，沉降使用了大量醇存在安全隐患和导致成本高，最后产品因为采用柠檬酸铁三钠催化复合而有残留导致纯度不高，产品工艺繁琐。
[0007]傅彩霞，陈淑凤等.缺铁性补血剂的研制-银耳多糖、香菇多糖与铁的结合[J].滨州医学院学报，1999年，22卷，第3期297-298发表的方法:准备螯合铁溶液，调整pH值，沉降分离。准备螯合铁溶液工艺如下:取1011111000??1^6(:13于100ml容量瓶中，加1ml0.25mol/L的柠檬酸钠于容量瓶中，加0.lmol/L的的盐酸稀释至刻度。调整pH值工艺如下:用吸管吸取若干份7ml螯合铁溶液，1ml0.14mol/L的巴比妥钠-乙酸钠缓冲液，4ml8.5%氯化钠溶液于50ml容量瓶中，加香菇多糖，用0.lmol/L的的盐酸定容。沉降分离工艺如下:取上述所配溶液在37°C搅拌水浴恒温10分钟，取25ml在冰水浴中加75ml95%的乙醇，离心沉降。该工艺存在如下缺点:螯合铁存在大量的氯化钠没有分离，巴比妥钠-乙酸钠缓冲液使用的巴比妥钠有毒其半数致死量(小鼠，经口)800mg/kg，沉降使用了大量95%乙醇存在安全隐患和导致成本高，产品残留有柠檬酸钠、巴比妥钠等物质和乙醇溶剂导致其纯度不高。
[0008]在以上的香菇多糖铁复合物制备方法中，采用了添加其他物质方法导致产品不纯，或原位混合反应法得的产品因为没有经过纯化直接络合香菇多糖导致产品存在大量的无机盐，分离或洗涤使用了大量的有机溶剂，不宜实现工业化生产。故要求寻找一种操作简单、安全环保、收率和质量高、生产成本低的工业化制备方法是非常有必要的。本发明为此而完成。
【发明内容】
[0009]本发明的目的在于提供一种香菇多糖多核的氢氧化铁复合物的制备方法，该方法克服了现有技术存在的不足之处，其优势在于操作简单、安全环保、收率和纯度高、节约成本，生产成本低，有利于工业化生产。
[0010]根据汤春妮.多糖铁复合物研宄进展[J].安徽化工，2012年，38卷，第4期1-3、6发表的文献:多糖铁(III)配合物可能以聚合的β-FeOOH微核为核心，多糖在表面配合形成多糖铁(III)表面复合物，推测多糖铁铁核表面的铁与多糖链末端残基相互作用的。根据安徽大学2010年周小燕的硕士论文《β -FeOOH纳米材料制备及其性能研宄》:β -FeOOH中的Fe3+位于八面体的空隙中，该结构中包含公用边的双链八面体，与其四次对称轴是平行的。双链和相邻链之间通过共用角形成了一个向C轴方向延伸上午三维双排八面体隧道型的空穴结构，在每个单位晶胞中都含有I个隧道结构，隧道中只含有I排阴离子，阴离子可以为Cl' F—、0Η—等小离子，而较大的溴离子则不行，当