一种皂苷的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，涉及一种皂苷中糖苷键的构建策略。
【背景技术】
[0002] 阜苷（Saponins)是一类特别的次级代谢产物，由糖链（sugar moiety)与三 廠（triterpene)、留体（steroid)或留体生物碱（steroid alkaloid)通过糖苷键相连 而成的糖缀合物。依据阜苷元的结构分为三廠阜苷（triterpenoidsaponins)、留体阜苷 (steroidal saponins)和留体生物喊阜苷（steroidal alkaloids)。阜苷是广泛存在于 自然界中的一种具有广泛活性的三萜及留体的糖缀合物，是很多中草药的活性成分，具有 广泛的生物活性，例如免疫调节作用、抗肿瘤作用、降胆固醇、抗菌、抗病毒、降血糖、防治心 血管疾病、降血压、利尿、抗疲劳、解热镇痛、保肝等，而且还可以作为食品天然甜味剂、保护 剂、发泡剂、增味剂、抗氧化剂等。然而，皂苷在自然界总是以结构类似的大家族存在，使得 分离纯化这一类化合物成为一个棘手的问题，从而限制了这类具有广泛药用前景的天然产 物进行深入细致的生物活性研究。因此，寻找一种简单、快速、高效的合成皂苷的方法成为 国内外研究者的研究热点，合成皂苷中关键的步骤就是糖基部分与苷元之间糖苷键的构 建，因此，开发一种简单、快速、高效的构建皂苷糖苷键的方法成为当务之急。
[0003] 首先，现有技术中皂苷中糖苷键的构建策略一般为：采用卤代糖、硫苷、三氯乙酰 亚胺酯(例如文献Steroids 76 (2011) 588 - 595中制备皂苷11的方法，见反应式一）等 糖基供体在促进剂的作用下与苷元发生糖苷化反应，进而形成糖苷键。然而上述糖基供体 的合成需要进行多步反应才能得到，以最为常用的三氯乙酰亚胺酯供体（Schmidt供体）为 例，以醛糖或为原料，需经全羟基保护后，选择性脱除1位羟基上的保护基，再与三氯乙腈、 DBU反应制备得到Schmidt供体，由于多数反应产物为油状物，因此无法用重结晶操作进行 纯化，需经色谱分离。由于Schmidt供体酸性条件下不稳定，一般需要现用现制，而且由于 硅胶柱显酸性，因此经硅胶柱层析后其收率大为降低。至于卤代糖或硫苷供体虽然不存在 不稳定的问题，但也需要多步反应才能制备得到，而且反应后需经色谱分离或重结晶等纯 化操作后才能用于与苷元的糖苷化反应中。可见，现有技术用于合成皂苷的糖基供体的制 备纯化步骤繁琐，成本高，不利于大规模工业化生产。
[0004] 反应式一：
【主权项】
1. 一种构建皂苷中糖苷键的方法，包括如下步骤：采用过量的醛糖或酮糖直接与苷元 在适合的有机溶剂中，在酸性催化剂作用下，于30°C至回流温度下，反应得到目标产物皂 苷。
2. 权利要求1所述的方法，其特征在于所述醛糖或酮糖选自单糖或二糖，其中单糖选 自五碳糖、六碳糖或九碳糖；其中所述五碳糖优选核糖、脱氧核糖、木糖和阿拉伯糖，六碳糖 优选葡萄糖、氨基葡萄糖、乙酰氨基葡萄糖、半乳糖、果糖、鼠李糖、甘露糖，九碳糖优选唾液 酸，二糖为蔗糖、乳糖、麦芽糖、绵枣儿二糖；所述苷元选自三萜或留体，所述苷元优选带有 3-3 -0H、3_a-〇H、6_P-0H、6_a-〇H、12_P-0H、12_a-〇H、16_P-0H或 16-a-0H中一个或 多个基团的三萜或留体，其中留体优选去氢表雄酮、胆留醇、胆固醇、豆留醇、谷留醇、麦角 固醇、薯蓣皂苷元、洋地黄皂苷元、龙舌兰皂苷元、雌激素酮、孕烯醇酮、睾酮、二氢睾酮，三 萜优选齐墩果酸、熊果酸、甘草次酸、11-脱氧甘草次酸、原人参二醇、人参二醇；其中所述 唾液酸、齐墩果酸、熊果酸、甘草次酸或11-脱氧甘草次酸中的羧基被C1-C4的烷基、C1-C4 的烯基、C1-C4的卤代烷基或苄基保护，所述苄基任选被1个或多个C1-C4的烷基、C1-C4的 烷氧基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的卤代烷氧基或卤素取代。
3. 权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述有机溶剂优选苯、甲苯、二甲苯、乙 苯、氯苯、二氧六环、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、乙腈、DMF、DMSO、THF中的一种或多种混 合；所述酸性催化剂选自固体酸或液体酸，其中所述固体酸优选!^04-510 2、HC104-Si02、 Tf0H-Si02、HF-Si02、HBF4-Si02、NaHS04-Si02，所述液体酸优选H2S04、HC104、TfOH、TMSOTf、 HF。
4. 权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于所述反应在氮气或惰性气体保护下进 行。
5. 权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于反应中酮糖或醛糖与苷元的摩尔比优 选1 :1. 2 - 20,更优选1 :1. 5 - 15,最优选1 :2. 5 - 5. 0 ;酮糖或醛糖与酸性催化剂的摩 尔比优选1 :〇. 005 - 1，更优选1 :0. 01 - 0. 3,最优选1 :0. 02 - 0. 1 ;反应温度优选50°C -120°C，更优选70°C- 110°C，最优选80°C- 95°C;反应时间优选2h- 24h，更优选5h-18h，最优选 6h- 10h。
6. 权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于反应结束后利用硅胶柱层析的方法回 收未反应的苷元，所用洗脱剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或丙酮中的一种或几种混合，回 收苷元后，继续进行硅胶柱层析，得到目标产物皂苷，所用洗脱剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯 仿、四氯化碳、甲醇、乙腈或丙酮中的一种或几种混合。
7. 权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于目标产物皂苷的糖苷键构型为糖上 1，2位羟基成反式结构的糖苷键或糖上1，2位羟基成顺式结构的糖苷键。
8. 权利要求1-7任一项所述的方法在制备具有药理活性的皂苷中的应用，其特征在于 所述皂苷包括：
o
9. 权利要求1-7任一项所述的方法在制备皂苷中间体中的应用，其特征在于所述皂苷 中间体包括 〇
10. 权利要求3-9任一项所述的方法，其特征在于固体酸的制备包括如下步骤：向有机 溶剂中加入硅胶和酸，室温下搅拌均匀，用旋转蒸发仪蒸除有机溶剂，剩下的混合物于真空 下加热到90°C - 110°C，保持真空加热18h - 48 h，得到淡黄色粉末，即为固体酸，其中所述 酸为H2S04、HC104、Tf0H、HF、HBF4或似批04中的一种，酸和硅胶的用量比为2 mmol/g ;所述 有机溶剂优选乙醚、甲醚、丙醚、丁醚、二氯甲烷中的一种或几种；所述硅胶优选300 - 400 目；所述真空下加热温度优选l〇〇°C，真空下加热时间优选24 h。
【专利摘要】本发明属于有机合成领域，涉及一种皂苷的合成方法，具体涉及一种构建皂苷中糖苷键的方法，包括如下步骤：采用过量的醛糖或酮糖直接与苷元在适合的有机溶剂中，在酸性催化剂作用下，于30℃至回流温度下，反应得到目标产物皂苷。
【IPC分类】C07H1-00, C07J71-00, C07J17-00, C07H15-256, C07J75-00, C07J63-00
【公开号】CN104693266
【申请号】CN201310650584
【发明人】陈敏, 其他发明人请求不公开姓名
【申请人】于跃
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年12月6日