减少羟考酮碱中杂质的方法
【专利说明】减少羟考酮碱中杂质的方法
[0001] 本申请是以下申请的分案申请：申请日：2007年12月4日；【申请号】 200780050717. 5 (PCT/US2007/086372);发明名称："减少羟考酮碱中杂质的方法"。
[0002] 相关申请的夺叉引用 本申请要求2006年12月4日提交的序号为60/872, 655的美国临时申请的优先权，其 内容通过引用整体结合入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及用于减少羟考酮制品中14-羟基可待因酮的量的方法。
[0004] 发曰月背景 羟考酮是具有明显激动剂性质的半合成的y-阿片样物质受体特异性配体男性中， 羟考酮可以产生包括止痛在内的多种效应的任何一种。胃肠外羟考酮主要用于治疗急性术 后疼痛，而例如羟考酮和扑热息痛的组合用于治疗中度疼痛。
[0005] 含有轻考酮的即时释放（IR)产品的实例包括Percocet?、Percodan?、Roxocet?及 其一般等同物。持续释放（SR)剂型的实例包括Oxycontin?及其一般等同物。
[0006] 轻考酮最普遍衍生自罂粟poppy)中次要的生物碱-蒂巴 因和从可待因酮制备的蒂巴因类似物。14-羟基可待因酮是羟考酮合成中羟考酮的直接前 体。
[0007] 蒂巴因可通过从罂粟植物so皿取而获得。然而，由于吗啡是在 so皿植物孢蒴中累积的主要生物碱，由该来源供应蒂巴因部分地限于对吗 啡的需求。目前，天然蒂巴因的主要来源是来自稳定再生so皿植物的浓缩 罂粟杆（CPS)，所述稳定再生so皿植物已暴露于诱变剂以使所述杆含有的 蒂巴因和东罂粟碱占由吗啡、可待因2、蒂巴因和东罂粟碱 3组成的生物碱组合的约50%重 量或更多。
[0008] 蒂巴因还通过全合成路线制备，全合成路线困难且昂贵4。蒂巴因还通过在强碱存 在下甲基化可待因酮 5'6和氧化可待因甲醚7来制备。
[0009] 通常使用纯化蒂巴因转化为羟考酮，但是也公开了使用蒂巴因CPS直接生产羟考 酮8'9。
[0010] 蒂巴因氧化可选地使用乙酸中的重铬酸钾 '过甲酸n、乙酸中过氧化氢9或过乙 酸12进行。但是，已报道，通过使用乙酸-三氟乙酸混合物中的m-氯代过苯甲酸氧化而获 得了提高的收率13。
[0011] 还已从衍生自可待因的蒂巴因类似物(无蒂巴因中间体）制备了 14-羟基吗啡喃 14。羟考酮的前体14-羟基可待因酮已从可待因酮二烯醇乙酸酯15、可待因酮的乙二烯醇醚 和叔丁基二甲基甲硅烷基二烯醇醚 5来制备。
[0012] 将14-羟基可待因酮转化为羟考酮的最普遍方法是使用贵金属催化剂（优选钯） 和氢气的催化氢化 9。还使用二苯基硅烷和？(1(?113?)/211(：12或使用在含水乙酸中的次磷酸 钠结合Pd/C催化剂，将14-羟基可待因酮还原为羟考酮16。羟考酮可以从蒂巴因制备，通 过：蒂巴因在含水甲酸中溶解，用30%过氧化氢氧化处理17,用氨水中和产生14-羟基可待 因酮，并在钯-碳催化剂辅助下于乙酸中氢化14-羟基可待因酮18。
[0013] 还通过在甲酸和异丙醇中过氧化氢氧化、随后催化氢化而从重酒石酸蒂巴因和可 待因酮乙二烯醇醚制备了羟考酮 5。还通过在有机溶剂中过乙酸氧化可待因酮二烯醇甲硅 烷基醚以产生14-羟基可待因酮、随后在乙酸溶液中催化氢化而制备了羟考酮 15。
[0014] 在蒂巴因氧化生成14-羟基可待因酮的过程中，生成几种副产物。尤其是，如方案 1显示，14-羟基可待因酮的酸催化水解生成7, 8-二氢-8, 14-二羟基可待因酮（DHDHC)。
[0015]方案1
【主权项】
1. 一种用于减少羟考酮碱组合物中杂质的方法，其中所述羟考酮碱组合物通过氧化 蒂巴因CPS以生成14-羟基可待因酮，并氢化14-羟基可待因酮以生成羟考酮碱而制得，所 述方法包括： (a) 混合羟考酮碱和正丁醇， (b) 添加金属锌或镁作为还原剂并混合， (c) 调整pH到8. 5至12. 0,同时保持温度低于25°C，和 (d) 分离羟考酮碱组合物。
2. 权利要求1的方法，其中正丁醇的量为0. 5至5个当量。
3. 权利要求2的方法，其中正丁醇的量为大于1至5个当量。
4. 权利要求2的方法，其中正丁醇的量为2至3个当量。
5. 权利要求2的方法，其中pH被调整到11. 0至11. 5。
6. 权利要求2的方法，其中通过加入氢氧化钠水溶液来调整pH。
【专利摘要】本发明涉及使用正丁醇制备羟考酮碱组合物的方法，该组合物中例如14-羟基可待因酮和DHDHC的杂质的水平减少。
【IPC分类】C07D489-08
【公开号】CN104761561
【申请号】CN201510063089
【发明人】D.P.科克斯, Y.张
【申请人】诺拉姆科有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2007年12月4日
【公告号】CA2671551A1, CA2671551C, CN101652369A, EP2121698A2, EP2121698B1, US7875719, US20080132703, WO2008070656A2, WO2008070656A3