基于过渡金属催化的c-h/c-h氧化偶联反应高效制备邻羟基苯基杂环类衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种基于过渡金属催化的C-H/C-H氧化偶联反应高效制备邻羟基苯 基杂环类衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 邻羟基苯基杂环类衍生物是一类非常重要的药物，天然产物，活性生物分子，有 机光电材料等等。其合成方法研宄备受世界各国学术界和产业界的高度重视和关注[参 JAL : (a) Hsieh, C.-C. , Jiang, C.-Μ. , Chou, P.-T. Acc. Chem. 2010, 1364; (b) Kwon, J. E., Park, S. Y. Adv. Mater. 2011, 23, 3615; (c) Demchenko, A. P., Tang, Κ.-C., Chou, P.-T. CXe?. 5bc. Tfet 2013, 1379·]。目前合成邻羟基苯基杂 环类衍生物的方法主要有以下三种：传统的缩合反应，通过氨基，醛基，羧基等在强酸，强碱 或高温等比较苛刻的条件下发生缩合反应得到邻羟基苯基挫类化合物[参见：Bhatnagar, I. ，George, Μ. V. TfeiraAeiZro/?. 1968，1293.];过渡金属催化的 C-X/C-M (X =卤 素或拟卤素 ，M = SnR3, 8((?)2等)偶联反应来制备邻羟基苯基杂环类衍生物[参见：0rgan， M. G. , Ab del-Had i, Μ. , Avola, S. , Hadei, N. , Nasielski, J. , 0' Brien, C. J., Valente，C. CXe?.及/r. J 2007，7J，150·];过渡金属催化的 C-H/C-X(X=卤素或拟 卤素等）偶联反应来构筑邻羟基苯基杂环类衍生物[参见：Canivet, J.，Yamaguchi, J·，Ban, L，Itami·，K. Crg Zeit 2009，11，1733·]。但这三类反应通常存在合成 路线较长、步骤较多、反应条件苛刻、操作较为繁琐、原材料难于获得、官能团容忍性较差、 脱保护基以及副产物易造成环境污染等缺点，在很大程度上限制了快速合成邻羟基苯基杂 环类衍生物分子库。最近过渡金属催化的C-H/C-H交叉氧化偶联反应，由于其高效、简洁 以及可持续，环境友好等优点而备受世界各国学术界高度重视和关注[参见：(a) Lyons， T. W., Sanford, M. S. Chem. TPeκ. 2010, HO, 1147; (b) Chen, X., Engle, K. M., Wang, D.-Η. , Yu, J.-Q. Angew. Chem. Int. Ed 2009,48, 5094; (c) Yeung, C. S., Dong, V. M. Chem. Rev. 2011,777, 1215; (d) Liu, C., Zhang, H., Shi, W., Lei, A. Chem. Rev.2Qll, 111, 1780; (e) Cho, S. H., Kim, J. Y., Kwak, J., Chang, S. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5068; (f) Kuhl, N., Hopkinson, M. N., ffencel-Delord, J. , Glorius, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51，10236; (g) Hirano, K., Miura, M. 泛挪.Cb遞《//?. 2012,办；10704.]。目前过渡金属催化的酚类与杂环的直接C-H/C-H交叉 氧化偶联反应构筑邻羟基苯基杂环类衍生物仍没有解决，急需开发一种基于直接C-H/C-H 交叉氧化偶联反应的方法来构筑邻羟基苯基杂环类衍生物。同时自氧化型的过渡金属催化 的直接C-H/C-H交叉氧化偶联反应也是目前化学合成方法学研宄的热点和难点[参见：（a) ffu, J., Cui, X., Chen, L , Jiang, G., ffu, Y. J. Am. Chem. Soc.2QQ9, 131, 13888; (b) Guimond, N., Gouliaras, C., Fagnou, K. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6908; (c) Tan, Y., Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2QIQ, 132, 3676; (c) Wang, Y.-F., Toh, K. Κ. , Lee, J. -Υ. , Chiba, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 5927; (d) Rakshit, S., Grohmann, C., Besset, Τ., Glorius, F. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 2350; (e) Ackermann, L，Fenner, S. Org. Lett. 2QII, 13, 6548; (f) Li, Β.-J., Wang, Η. -Υ. , Zhu, Q. -L. , Shi, Ζ. -J. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 3948; (g) Liu, G., Shen, Υ., Zhou, Ζ., Lu, X. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52，6033; (h) Huang, X., Huang, J., Du, C., Zhang, X., Song, F., You, J. Angew. Chem. In t. 及Z 2013, 5? 12970.]。自氧化型的渡金属催化的直接C-H/C-H交叉氧化偶联的反应在反 应过程中不需要添加当量的氧化剂，同时反应结束后不需要额外的步骤去脱导向基[参 见：Patureau, F. W·，Glorius, F.也职》; 2011，1977·]。利用直 接C-H/C-H交叉氧化偶联的反应可以对酚类天然产物(雌酚酮，氨基酸等)，酚类荧光分子 (7-羟基香豆素，荧光绿，苏丹红等）进行后修饰，从而改进其药物活性和荧光性能，而传统 的合成方法很难甚至无法完成这样的目标分子，彰显出C-H/C-H交叉氧化偶联反应在合成 化学中的魅力[参见：Wencel-Delord, J·，Glorius, F. Tfeiare 2013, 5"，369· ]〇
【发明内容】
[0003] 本专利使用过渡金属催化的C-H/C-H氧化偶联反应(或使用自氧化型的C-H/C-H 的交叉偶联反应）高效制备邻羟基苯基杂环类衍生物，解决了邻羟基苯基杂环类衍生物合 成步骤冗长、条件苛刻、使用有毒试剂等问题，提供了一种较已有报道更加高效、简洁和环 境友好的制备方法。避免产生大量废弃物，提高了原子经济性和环境友好性，具有很好的应 用前景。
[0004] 本发明的技术路线是以酚类衍生物的C-H与杂环衍生物的C-H不经历任何其他 活化步骤，直接一步偶联；其化学反应式为附图1中的一种。X为氧、硫原子或R3取代的氮 原子；R1和R2为氢、卤素、烷基、苄基、烷氧基、酯基、酰胺基、羰基、醛基、氰基、取代芳基或取 代杂芳基中的一种或一种以上；R3为氢、烷基、烷氧基、苄基、取代芳基或取代杂芳基中的一 种；上述取代芳基中的取代基团为烷基、烷氧基、酰胺基或羰基中的一种或一种以上；上述 烷基、烷氧基、酯基、酰亚胺基、酰胺基或羰基中的碳链为碳个数为0~40的直链或支链。
[0005] 制备步骤如下： (1) 在干净、干燥的反应器中加入酚类衍生物、杂环、催化剂、添加剂和溶剂，室温下混 合均匀，随后在无水条件下一 40~200 °C反应0. 01~720小时； (2) 反应完成后将反应管冷却至室温，加入乙酸乙酯或二氯甲烷将反应体系稀释，再经 硅藻土过滤，并用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤，合并滤液，饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸钠 干燥，减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化，真空干燥。
[0006] 步骤（1)中，催化剂为钯碳、四（三苯基膦)钯、醋酸钯、氯化钯、二（乙腈）二氯化钯、 二(苯腈)二氯化钯、1，1'_二（二苯膦基）二茂铁二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯、双(二 亚苄基丙酮）钯、三(二亚苄基丙酮）二钯、氯化烯丙基钯（II)二聚物、（1，5-环辛二烯）二 氯化钯（II)、铑碳、三氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、双环辛烯氯化铑二聚体、 二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III)二聚体、三苯基膦氯化铑、三氯化钌、三苯基膦氯化 钌、二氯二羰基双（三苯基膦）钌、双（2-甲基烯丙基）（1，5-环辛二烯）钌（II)、对伞花烃 二氯化钌二聚体中的一种或一种以上。
[0007] 步骤（1)中，添加剂为吡啶、2, 2' -联吡啶、1，10-邻菲咯啉、三苯基膦、三叔丁 基膦四氟硼酸盐、三环己基膦四氟硼酸盐、1，1'_联萘-2, 2'-双二苯膦、2_(二叔丁基 磷）_1，1'-联萘、1，2-双（二甲基瞵）乙烷、双（2-二苯基膦乙基）苯基磷、正丁基-二 (1-金刚烷基）磷、1，1'-双（二苯基膦）二茂铁、1，2, 3, 4, 5-五苯基-Γ -(二叔丁基膦） 二茂铁、2, 2' -二（二_3, 5_甲基苯基勝）_1，1' -联蔡、N, N-二甲基-1-(2-联苯勝基）二 茂铁乙胺、1，Γ -(二苯基膦基）丙烷、二苯基（2, 4, 6-三甲基苯甲酰基）氧化膦、六氟锑酸 银、L-脯氨酸、特戊酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、四丁基氯化铵、四丁基溴 化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、六(亚甲基）四胺、四甲基二乙胺、 二甲基二乙胺、一水合醋酸铜、醋酸铜、氯化铜、溴化铜、三氟乙酸酮、三氟甲烷磺酸铜（II)、 乙酰丙酮铜、碳酸银、氧化银、醋酸银、硝酸银、六氟锑酸银、氧气、醋酸碘苯、苯醌、二氯二氰 苯醌、过二硫酸钠、过二硫酸铵、过二硫酸钾、二叔丁基过氧化物、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢 钠、碳酸钾、碳酸铯、特戊酸铯、特戊酸银、碳酸银、醋酸银、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷 酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、环己二胺中的一种或一种以上。
[0008] 步骤（1)中溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、二甲基亚 砜、苯、邻二氯苯、氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、环己烷、石油醚、叔戊醇、1，4-二氧六环、 1，2-二氯乙烷、％，二甲基甲酰胺、％，二甲基乙酰胺中的一种或一种以上。
[0009] 步骤（1)中酚类衍生物：杂环：催化剂：添加剂的摩尔比为1: (0.01~50): (0.01~10): (0. 01~200)。
[0010] 步骤（1)中反应时间为0· 01~720小时。
[0011] 步骤（1)中酚类衍生物的反应浓度为〇· 〇〇〇1~1〇 mol/L。
[0012] 用核磁共振氢谱（1H NMR)、碳谱（13C NMR)以及高分辨质谱证实了邻羟基苯基杂环 类衍生物的结构(如附图2)。检测所用仪器为：Bruker AV 11-400 MHz型核磁共振仪，其中 氘代二甲基亚砜/氘代氯仿为内标（氢谱，氘代二甲基亚砜：J 2.50 ppm，氘代氯仿： J 7.26 ppm).(碳谱，氣代二甲基亚砜：J 39.52 ppm,氣代氯仿：J 77.16 ppm).氣 代氯仿和氣代二甲基亚砜为溶剂；Waters-Q-TOF-Premier (ESI)型高分辨质谱仪。
[0013] 相比于传统的缩合反应等我们发明的这一 C-H/C-H交叉氧化偶联反应合成邻羟 基苯基杂环类衍生物的方法具有很多优点具体体现为： 1. 本发明所述交叉氧化偶联反应官能团容忍性较好能容忍广泛的底物范围包括：含 卤素、烷基、苄基、烷氧基、酯基、酰胺基、羰基、醛基、氰基、取代芳基或取代杂芳基等官能团 的底物； 2. 本发明所用合成路线为C - H/C - H直接交叉氧化偶联反应，与传统的缩合反应， C - X/C - M，C - X/C - H，等制备技术相比较，缩短了较为冗长的有机合成步骤，避免了底物 预活化的繁琐过程，提高了合成反应总产率，降低了总成本； 3. 本发明所用合成路线为C - H/C - H直接交叉氧化偶联反应，当使用氧化型导向基， 不需要使用当量氧化剂； 4. 本发明所用合成路线为C - H/C - H直接交叉氧化偶联反应，当使用氧化型导向基， 不需要额外步骤脱除导向基； 5. 本发明所用合成路线为C - H/C - H直接交叉氧化偶联反应，可以高效快速获得邻 羟基苯基杂环类衍生物分子库； 6. 本发明所用合成路线为C - H/C -