达比加群酯中间体环化物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种达比加群酯中间体环化物的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 达比加群酯（商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司于2008年4月在德国 和英国率先上市。达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，具有可以口服、强效、无需特殊用药监 测、药物相互作用少等特点。
[0003] TO2013/024384A1 (2013. 2. 21，Pagel3,Example3)提供的制备方法，进行第一次、 第二次反应时使用四氢呋喃（以下简称THF)做溶剂回流进行反应，第二次反应后低温减压 蒸去THF，加入冰醋酸做溶剂回流进行第三次反应。然后蒸去冰醋酸，将残留物用二氯甲烷 溶解，然后水洗。有机层蒸去二氯甲烷，得棕黑色粘稠物即为环化物的醋酸盐。
[0004] 该专利第一次、第二次反应使用THF做溶剂，由于THF和水混溶，其商品供应的产 品中水分限量难以满足本反应对无水的苛刻要求，加之THF易于吸潮，本反应使用前需要 进行严格的除水操作，而且THF气味难闻，价格高，给工业化带来很大难度。
[0005] 该专利第三次反应需要改变溶剂，而且蒸去THF需要低温、减压，给操作带来困 难。改变后的溶剂和产物形成醋酸盐，所以产物以醋酸盐的形式得到，给后续反应带来不 便。
[0006] 该专利后处理方法没有有效地去除杂质，所得产品外观为棕黑色粘稠物，纯度低， 对后续反应不利。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种达比加群酯中间体环化物的制备方法，工艺稳定、操作 简单、可操作性强、适合工业化生产。
[0008] 本发明所述的达比加群酯中间体环化物的制备方法，步骤如下：
[0009] (1)将（(4-氰基）苯基）氨基乙酸（II)、羰基二咪唑（III)和第一种溶剂加入反 应瓶，升温至1\进行第一次反应，反应时间为11;
[0010] (2)再加入3-((3_氨基-4-甲基苯甲酰）吡啶-2-氨基）丙酸乙酯（IV)升温至 T2继续进行第二次反应，反应时间为12;
[0011] (3)再升温至T3继续进行第三次反应，反应时间为13;
[0012] (4)蒸去第一种溶剂得环化物粗品，加入第二种溶剂重结晶精制得达比加群酯中 间体环化物（I)。
[0013] 步骤⑴中所述的第一种溶剂为甲苯、庚烷或石油醚中的一种。
[0014] 步骤（1)中所述的第一次反应的温度1\为30_60°C，反应时间t0?5_3h。
[0015] 步骤（2)中所述的第二次反应的温度1~2为40_80°C，反应时间12为l_6h。
[0016] 步骤（3)中所述的第三次反应的温度^为60-110°C，反应时间t3为l_6h。
[0017] 步骤⑷中所述的第二种溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈或二氯甲烷中的 一种。
[0018] 所述的（(4-氰基）苯基）氨基乙酸（II)、羰基二咪唑（III)和3-((3-氨基-4-甲 基苯甲酰）吡啶-2-氨基）丙酸乙酯（IV)的摩尔比为1 :1.0-1. 2 :1.0-1. 2。
[0019] 所述的（(4-氰基）苯基）氨基乙酸（II)、第一种溶剂和第二种溶剂的配比为1 : 1-4:0. 5-2,（(4-氰基）苯基）氨基乙酸（II)以mmol计，第一种溶剂以ml计，第二种溶剂 以ml计。
[0020] 反应过程如下：
【主权项】
1. 一种达比加群酯中间体环化物的制备方法，其特征在于步骤如下： (1) 将（(4-氰基）苯基）氨基乙酸（II)、羰基二咪唑（III)和第一种溶剂加入反应瓶， 升温至1\进行第一次反应，反应时间为11; (2) 再加入3-((3-氨基-4-甲基苯甲酰）吡啶-2-氨基）丙酸乙酯（IV)升温至1~2继 续进行第二次反应，反应时间为t2; (3) 再升温至T3继续进行第三次反应，反应时间为13; (4) 蒸去第一种溶剂得环化物粗品，加入第二种溶剂重结晶精制得达比加群酯中间体 环化物（I)。
2. 根据权利要求1所述的达比加群酯中间体环化物的制备方法，其特征在于步骤（1) 中所述的第一种溶剂为甲苯、庚烷或石油醚中的一种。
3. 根据权利要求1所述的达比加群酯中间体环化物的制备方法，其特征在于步骤（1) 中所述的第一次反应的温度1\为30-60°C，反应时间t 0. 5-3h。
4. 根据权利要求1所述的达比加群酯中间体环化物的制备方法，其特征在于步骤（2) 中所述的第二次反应的温度1为40-80°C，反应时间12为l-6h。
5. 根据权利要求1所述的达比加群酯中间体环化物的制备方法，其特征在于步骤（3) 中所述的第三次反应的温度T3S60-1KTC，反应时间13为l-6h。
6. 根据权利要求1所述的达比加群酯中间体环化物的制备方法，其特征在于步骤（4) 中所述的第二种溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈或二氯甲烷中的一种。
7. 根据权利要求1-6任一所述的达比加群酯中间体环化物的制备方法，其特征在于所 述的（(4-氰基）苯基）氨基乙酸（II)、羰基二咪唑（III)和3-((3-氨基-4-甲基苯甲酰） 吡啶-2-氨基）丙酸乙酯（IV)的摩尔比为I:1.0-1.2 :1. 0-1. 2。
8. 根据权利要求1-6任一所述的达比加群酯中间体环化物的制备方法，其特征在于所 述的（(4-氰基）苯基）氨基乙酸（II)、第一种溶剂和第二种溶剂的配比为1 :1-4 :0. 5-2， ((4-氰基）苯基）氨基乙酸（II)以mmol计，第一种溶剂以ml计，第二种溶剂以ml计。
【专利摘要】本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种达比加群酯中间体环化物的制备方法。将((4-氰基)苯基)氨基乙酸(II)、羰基二咪唑(III)和第一种溶剂加入反应瓶，升温至T1进行第一次反应，反应时间为t1；再加入3-((3-氨基-4-甲基苯甲酰)吡啶-2-氨基)丙酸乙酯(IV)升温至T2继续进行第二次反应，反应时间为t2；再升温至T3继续进行第三次反应，反应时间为t3；蒸去第一种溶剂得环化物粗品，加入第二种溶剂重结晶精制得达比加群酯中间体环化物(I)。本发明工艺稳定、操作简单、可操作性强、适合工业化生产。
【IPC分类】C07D401-12
【公开号】CN104844571
【申请号】CN201510140393
【发明人】郑忠辉, 张代铭, 翟吉胜, 徐玲, 赵彬, 窦国华, 于磊
【申请人】山东新华制药股份有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年3月27日