LCMS分析表 明不存在原料。然后，将其用水稀释，并在真空中移除甲醇。碱性水层用水稀释，然后用乙 酸乙酯（50mL)萃取，以移除任何中性杂质。然后，碱性水层用1.ONHC1中和。然后，用乙 酸乙酯（2x30mL)萃取酸，然后用盐水溶液洗涤合并的萃取物，并在无水MgS04上干燥。过 滤和浓缩得到黄色固体，将其溶解于乙腈和水中。冷冻混合物，然后在高真空中冻干，得到 1-(联苯-2-基甲基）-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸（21) (15mg，20% 产率），其为黄色固体。
[0242] 4NMR(DMS0-d6)S: 12. 9 (s，1H)，8. 93 (s，1H)，8. 75 (d，J= 2. 0Hz，1H)，864 (d，J =2Hz，1H)，7. 19 - 7. 48 (m，9H)，5. 78 (s，2H)，2. 4 (s，3H) ?C23H18N203 (m/e)的LC/MS计算值： 370. 4,观察值：371. 2 [M+H，ES+]。
[0243] (23)的制备：
[0244] 7-溴-4-氧代-1-(2-苯氧基苄基）_1，4-二氢-1，5-萘啶-3-甲酸（23)
[0245]
[0246] 步骤 1
[0247] 7-溴-4-氧代-1-(2-苯氧基苄基）_1，4-二氢-1，5-萘啶-3-甲酸乙酯（22)
[0248]
[0249] 室温下、氮气气氛中，向20mL小瓶中的7-溴-4-氧代-1，4_二氢-1，5-萘 啶-3-甲酸乙醋（150mg, 0? 51mmol)、1_(氯甲基）_2_苯氧基苯（121mg, 0? 56mmol)、碳酸钾 (209mg，1.51mmol)和碘化钾（92.2mg,0.56mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺（10mL)。 从反应混合物中移除氮气管，并在室温下搅拌浅棕色混悬液2天，此时LCMS分析表明存在 期望的质量（mass)。然后，加入约10mL水，并将得到的浑浊溶液倒入约100mL水中，同时 用刮铲摇动。得到的白色固体用乙酸乙酯（2x50mL)萃取，合并的萃取物用盐水溶液洗 绦，在无水MgS04上干燥。过滤和浓缩，得到7-溴_4_氧代-1-(2-苯氧基苄基）-1，4-二 氢-1，5-萘啶-3-甲酸乙酯（22) (232mg，96 %产率），其为棕色油状物。
[0250] C24H19BrN204 (m/e)的LC/MS计算值：479. 32,观察值：481. 1 [M+H，ES+]。
[0251] 步骤 2
[0252] 7-溴-4-氧代-1-(2-苯氧基苄基）_1，4-二氢-1，5-萘啶-3-甲酸（23)
[0253]
[0254] 室温下向7-溴-4-氧代-1-(2_苯氧基苄基）_1，4_二氢-1，5-萘啶-3-甲酸 乙酯（22)(230mg，0. 5mmol)在甲醇（20mL)中的浅棕色溶液中加入固体一水合氢氧化锂 (438mg，10. 4mmol)。室温下搅拌得到的浅棕色溶液15h，此时LCMS分析表明不存在原料。 然后，用水稀释，并在真空中移除甲醇。得到的棕色糊状物难溶于1.ONNaOH和水中。然 后，将中性杂质萃取至乙酸乙酯中，并且碱性水层用水（~100mL)稀释。然后，碱性水溶液 用1.ONHC1中和。得到的固体通过过滤收集，并用水和己烷洗涤。风干后，分离得到40mg 7_溴-4-氧代-l-(2-苯氧基苄基）-1，4_二氢-1，5-萘啶-3-甲酸（23) (17%产率），其为 灰白色固体。
[0255] 屮匪1?(0150-(16)8:12.9(8，111)，9.27(8，110,9.05(8，111)，8.7(8，111)，7.36-7. 47 (m, 3H), 6. 96 - 7. 2 (m, 6H), 5. 9 (s, 2H).
[0256] C22H15BrN204 (m/e)的LC/MS计算值：451. 27,观察值：453. 1 [M+H,ES+] ?
[0257]
[0258] (27)的制备：
[0259] 1-(2-(4-氯苯硫基）苄基）-4-氧代-1，4-二氢-1，5-萘啶-3-甲酸（27)
[0260]
[0261] 步骤 1
[0262] 2_((吡啶-3-基氨基）亚甲基）丙二酸二乙酯（24)
[0263]
[0264] 在250mL加有螺纹盖的管中混合吡啶-3-胺（9. 41g，lOOmmol)和2-(乙氧基亚甲 基）丙二酸二乙酯（21.6g,lOOmmol)，并将这一混合物置于80°C预热油浴中，并将得到的浅 棕色溶液搅拌15h，此时LCMS分析表明存在新的点。然后，使浅棕色溶液冷却至室温，结果 开始形成一些固体。室温下放置混合物2h。固体难以打破，但通过过滤收集该大块物，并用 己烷洗涤。风干后，分离得到25. 18g2-((吡啶-3-基氨基）亚甲基）丙二酸二乙酯（24) (95.3%产率），其为白色固体。
[0265] C13H16N204 (m/e)的LC/MS计算值：264. 28 ;观察值：265. 2 [M+H，ES+]。
[0266] 步骤 2
[0267] 4-氧代-1，4-二氢-1，5-萘啶-3-甲酸乙酯（25)
[0268]
[0269] 在248°C历经10分钟向热的（248°C，使用罩和温度计）且无色的二苯醚（100mL) 中逐滴加入浅棕色的2-((吡啶-3-基氨基）亚甲基）丙二酸二乙酯（24) (3g, 11. 4mmol)的 二苯醚（4mL，加热至溶解）溶液。在加入期间，反应混合物变为棕色溶液，然后为暗棕色溶 液。使得到的棕色反应混合物回流（内部温度为245至248°C)lh。然后，停止加热，并使 其冷却至约80°C，此时有些固体开始沉淀，并且然后移除罩。将得到的混悬液倒入约300mL 己烷中，并通过过滤收集棕色固体，用己烷洗涤。1HNMR和LCMS分析这一固体，表明存在 两种区域异构体，比例为约4 :1。然后，通过HPLC方法分离两个峰，分离得到期望的4-氧 代-1，4-二氢-1，5-萘啶-3-甲酸乙酯（25) (1. 25g，50%产率），其为棕色固体。
[0270] CnH10N203(m/e)的LC/MS计算值 218. 21，观察值 219. 2[M+H，ES+]。
[0271] 步骤 3
[0272] 1-(2-(4-氯苯硫基）苄基）-4-氧代-1，4-二氢-1，5-萘啶-3-甲酸乙酯（26)
[0273]
[0274] 室温下、氮气气氛中向在20ml小瓶中的4-氧代-1，4-二氢-1，5-萘啶-3-甲酸乙 醋（218mg, 1.Ommol)、（2_(氯甲基）苯基）（4-氯苯基）硫烧（25) (296mg, 1.lmmol)、碳酸钾 (415mg,3.00mmol)和碘化钾（183mg, 1.lmmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺（15mL)。从 反应混合物中移除氮气管，室温下搅拌该浅棕色混悬液15h，此时LCMS分析表明存在期望 的质量。然后加入约10mL水，并将有机化合物萃取至乙酸乙酯（2x100mL)中。合并的萃 取物用盐水溶液洗涤，在无水MgS04上干燥。过滤并浓缩得到粗棕色糊状物，用ISC0 (80g) 柱色谱（用乙酸乙酯的己烷溶液（0至100%)及随后的5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱） 纯化，得到1-(2-(4-氯苯硫基）苄基）-4-氧代-1，4-二氢-1，5-萘啶-3-甲酸乙酯（26) (208mg，46 %产率），其为浅棕色油状物。
[0275] C24H19C1N203S(m/e)的LC/MS计算值：450. 94,观察值：451. 2 [M+H，ES+]。
[0276] 步骤 4
[0277] 1-(2-(4-氯苯硫基）苄基）-4-氧代-1，4-二氢-1，5-萘啶-3-甲酸（27)
[0278]
[0279] 室温下向浅棕色的1-(2-(4_氯苯硫基）苄基）_4_氧代-1,4-二氢-1,5-萘 啶-3-甲酸乙酯（26) (203mg，0. 450mmol)的甲醇（20mL)溶液中加入固体一水合氢氧化锂 (189mg，4. 5mmol)。室温下搅拌得到的浅棕色溶液15h，此时LCMS分析表明不存在原料。然 后，用水稀释，并在真空下移除甲醇。得到的浅棕色固体难溶于1.ONNaOH和水中，但将其溶 于二甲基甲酰胺（约10mL)中，并用水（约100mL)稀释该溶液。然后用1.0NHC1中和得 到的碱性水溶液。通过过滤收集得到的固体，并用水和己烷洗涤。风干后，分离得到102mg 1-(2-(4_氯苯硫基）苄基）-4_氧代-1，4-二氢-1，5-萘啶-3-甲酸（27) (53.6%产率）， 其为灰白色固体。
[0280] :HNMR(DMS〇-d6) 8 :12.8(br.s.,lH),9.18(s,lH),8.9(d,J= 6.0Hz, 1H), 8. 05 (d,J=8Hz, 1H), 7. 84 (dd,J=5. 9, 2. 2Hz, 1H), 7. 52 (d,J= 6.5Hz, 1H), 7. 34 - 7. 44(m,4H), 7. 1 - 7. 17(m,3H), 5. 9 (s, 2H).
[0281] C22H15C1N203S(m/e)的LC/MS计算值：422. 88,观察值：423. 2 [M+H,ES+] ?
[0282] (29)的制备：
[0283] 1-((4' -氯联苯-2-基）甲基）-4-氧代-1，4-二氢-1，5-萘啶-3-甲酸（29)
[0284]
[0285] 步骤 1
[0286] 1_((4'_氯联苯-2-基）甲基）_4_氧代-1，4_二氢-1，5_萘啶-3-甲酸乙酯（28)
[0287]
[0288] 室温下、氮气气氛中向在20ml小瓶中的4-氧代-1,4-二氢-1,5-萘啶-3-甲 酸乙醋（25) (235mg, 1. 08mmol)、4' -氯 _2_(氯甲基）联苯（281mg, 1. 18mmol)、碳酸钾 (447mg, 3. 23mmol)和碘化钾（197mg, 1. 18mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺（12mL)。从 反应混合物中移除氮气管，室温下搅拌该浅棕色混悬液3天，此时LCMS分析表明存在期望 的质量。然后加入约10mL水，其变为浑浊溶液，然后将该浑浊溶液倒入约100mL水中同时 用刮铲摇动。结果，形式大量灰白色固体，但是它们不是良好的固体。然后，将有机化合物 萃取至乙酸乙酯（2x100mL)中，合并的萃取物用盐水溶液洗涤，在无水MgS04上干燥。过 滤和浓缩得到粗的浅棕色固体，所述固体用ISC0(80g)柱色谱（用乙酸乙酯的己烷溶液（0 至100% )，随后用5-10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱）纯化，得到1-((4' -氯联苯-2-基） 甲基）_4_氧代-1，4-二氢-1，5-萘啶-3-甲酸乙酯（28) (257mg，57%产率），其为浅棕色 固体。
[0289] C24H19ClN203(m/e)的LC/MS计算值：418. 87,观察值：421. 0[M+H，ES+]。
[0290] 步骤 2
[0291] 1-((4' -氯联苯-2-基）甲基）-4-氧代-1，4-二氢-1，5-萘啶-3-甲酸（29)
[0292]
[0293] 室温下、氮气气氛中向棕色的1_((4'_氯联苯-2-基）甲基）_4_氧代-1，4_二 氢-1，5-萘啶-3-甲酸乙酯（28) (257mg，0.61mmol)的甲醇（15mL)溶液中加入固体一水合 氢氧化锂（515mg，12. 3mmol)。在30分钟内获得澄清溶液，搅拌得到的深棕色溶液15h，此时 LCMS分析表明不存在起始原料。然后，用水稀释该混合物，并在真空下移除甲醇。用水稀释 碱性水层，用滤纸滤出棕色固体。然后用1.ONHC1中和滤液。通过过滤收集沉淀的灰白色 固体，并用水和己烧洗绦。风干后，分尚得到165mg1_((4'_氯联苯-2-基）甲基）_4_氧 代-1，4-二氢-1，5-萘啶-3-甲酸（29) (68. 8%产率），其为灰白色固体。
[0294] 屯NMR(DMS0 -d6)S: 12. 8 (br.s.，1H)，9. 0 (s，1H)，8. 9 (d，J= 4. 0Hz，1H)，7. 9 (d，J =8Hz, 1H), 7. 75 - 7. 8 (m, 1H), 7. 25 - 7. 5 (m, 7H), 7. 05 (d,J= 8Hz, 1H), 5. 8 (s, 2H)
[0295]C22H15C1N203 (m/e)的LC/MS计算值：422. 88,观察值 423. 2 [M+H,ES+]。
[0296] (33)的制备：
[0297]
[0298] 1-氧代-l-((3'_(三氟甲基）联苯-2-基）甲基）-l，4_二氢-1，5_萘啶-3-甲 酸（33)
[0299]
[0300]步骤1
[0301] 3-氟吡啶甲酰氯（30)
[0302]
[0303]将 3-氟吡啶甲酸（4. 23g，30mmol)和亚硫酰氯（35. 7g，21. 9ml，300mmol)的混悬 液加热回流15小时，此时其变为深棕色溶液。然后停止加热，并使反应混合物冷却至室温， 并用甲苯稀释。然后在真空下移除溶剂和过量的亚硫酰氯。残留物再次与甲苯共沸，在高 真空下干燥得到的棕色残留物以获得3-氟吡啶甲酰氯（30) (4. 70g，98. 2 %产率），其为棕 色糊状物，其在下一步骤中直接使用。
[0304]步骤 2
[0305] (Z)-3_(二甲基氨基）-2_(3_氟吡啶甲酰基）丙烯酸乙酯（31)
[0306]
[0307] 室温下向在甲苯（50mL)中的（E)-3_(二甲基氨基）丙烯酸乙酯 (5. 15g，36.Ommol)的浅黄色溶液中加入三乙胺（3. 64g，5. 02mL，36.Ommol)。使用漏斗一次 性向该溶液中加入3-氟吡啶甲酰氯（30) (4. 79g，30mmol)在甲苯中的（50mL，加热至溶解， 但未完全溶解）的深棕色混悬液。然后，将得到的深棕色溶液加热至83°C，并在该温度下 搅拌1.5小时。在此期间，其变为深棕色溶液，TLC分析表明存在新的点。然后停止加热， 并用乙酸乙酯（200mL)稀释该深棕色混合物，棕色溶液用水、盐水溶液洗绦，并在无水MgS04 上干燥。过滤并浓缩获得粗棕色混合物，所述混合物用ISC0(120g)柱色谱纯化（用乙酸乙 酯的己烷溶液（0-100%)，然后用5-20%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱）。合并期望的流分， 并在真空下移除溶剂，获得（Z)-3-(二甲基氨基）-2-(3_氟吡啶甲酰基）丙烯酸乙酯（31) (1.33g，15%产率），其为深棕色糊状物。
[0308]C13H15FN203 (m/e)的LC/MS计算值：266. 27,观察值 267. 2 [M+H，ES+]。
[0309]步骤 3
[0310] 1-氧代-1-((3'_(三氟甲基）联苯-2-基）甲基）_1，4_二氢-1，5_萘啶-3-甲 酸乙酯（32)
[0311]
[0312] 室温下、氮气气氛中，向在20mL小瓶中的在DMA(二甲基乙酰胺）（8mL)中的 (Z)-3-(二甲基氨基）-2-(3_氟吡啶甲酰基）丙烯酸乙酯（31)(200mg，0.751mmol)的棕色 溶液中加入磷酸三钾（399mg，1.88mm〇l)的固体粉末，和（3'_(三氟甲基）联苯-2-基）甲 胺（208mg，0. 826mmol)。将得到的棕色混悬液加热至74°C并搅拌15小时，此时LCMS分析 表明不存在起始原料。然后，将其冷却至室温并缓慢倒入水（lOOmL)中，但没有固体沉淀 出来。然后