一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法。
【背景技术】
[0002]青蒿琥酯是一种常用的抗寄生虫药，为还原青蒿琥珀酸单酯，对疟原虫的作用比青蒿素强，对抗氯喹株也有效。青蒿琥酯作用于疟原虫红内期裂殖体，通过还原青蒿素抑制细胞色素氧化酶，达到抑制疟原虫表膜一一食物泡膜、线粒体膜系细胞色素氧化酶的功能，从而阻断以宿主细胞浆为营养的供给。对疟原虫的无性体有较强的杀灭作用，奏效快，能迅速控制疟疾发作，对脑型疟、恶性疟和间日疟都有较好的疗效，对恶性疟的耐氯喹株同样有效，尤其对脑型疟具有显著的治疗效果，能迅速控制疟疾发作，但对恶性疟配子体无效。青蒿琥酯的T1/2比蒿甲醚更短，静脉注射后血药浓度很快下降，T1/2约为30分钟。青蒿琥酯在体内广泛分布，以肠、肝、肾中含量较高。
[0003]青蒿琥酯的制备以双氢青蒿素为原料，双氢青蒿素溶解在有机溶剂中，再与丁二酸酐在碱性环境下反应制得青蒿琥酯。在生产过程中由于有结晶母液产生，增加了工艺难度。目前关于青蒿琥酯结晶母液的处理方法存在诸多问题，如申请号为201010248974.3的“一种青蒿琥酯母液的处理方法”的专利文件中，其对青蒿琥酯的处理方法与合成工艺基本相同，该方法会重复产生结晶母液，且不利于产品划批。
【发明内容】
[0004]针对上述现有技术中的不足之处，本发明旨在提供一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，该方法降低了青蒿琥酯的生产成本，制得的青蒿琥酯精品收率高，适于工业化生产。
[0005]为了实现上述目的，本发明的技术方案:一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，包括如下步骤:
[0006](I)备料:将青蒿琥酯结晶母液A加入到有机溶剂中搅拌溶解制得溶液B，所述青蒿琥酯结晶母液A的质量与所述有机溶剂的体积之比为1:10-30 ;
[0007](2)上样:向层析柱中装入分离吸附介质，所述分离吸附介质的质量为所述青蒿琥酯结晶母液A的质量的4-20倍，将溶液B加入层析柱中；
[0008](3)洗脱:向所述层析柱中加入洗脱剂进行洗脱，收集含青蒿琥酯的洗脱液C ;
[0009](4)加热浓缩:将所述洗脱液C在真空度> 0.04Mpa，加热温度为35_45°C的条件下浓缩结晶制得青蒿琥酯粗品D ;
[0010](5)重结晶:将所述青蒿琥酯粗品D在加热条件下用甲醇或乙醇溶解，冷却结晶，在35-45°C的温度下干燥制得青蒿琥酯精品。
[0011]进一步的，所述步骤(I)中溶解青蒿琥酯结晶母液A的有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、甲醇、乙酸乙酯、正己烷中的一种或多种配合。
[0012]进一步的，所述步骤⑴中溶解青蒿琥酯结晶母液A的有机溶剂为正己烷。
[0013]进一步的，所述步骤(2)中层析柱的分离吸附介质为大孔树脂、氧化铝或硅胶。
[0014]进一步的，所述步骤(2)中层析柱的分离吸附介质为硅胶。
[0015]进一步的，所述步骤⑶中的洗脱剂为丙酮-甲醇、石油醚-丙酮或正己烷-乙酸乙酯混合液。
[0016]进一步的，所述步骤(3)中的洗脱剂为正己烷-乙酸乙酯混合液，正己烷的体积与乙酸乙酯体积的体积之比为95-99:1_5。
[0017]进一步的，所述洗脱剂中正己烷与乙酸乙酯的体积比为97:3。
[0018]进一步的，所述步骤(4)中的加热温度为40°C，所述步骤(5)中的干燥温度为40。。。
[0019]进一步的，所述步骤(5)中青蒿琥酯粗品D溶解时的加热温度为30_40°C，每千克青蒿琥酯粗品D中加入甲醇或乙醇的体积为2-5L，冷却结晶时的温度为2-5°C。
[0020]本发明的有益效果:本发明将青蒿琥酯结晶母液通过有机溶剂溶解、柱层析、洗脱实现对青蒿琥酯提纯，再通过加热浓缩结晶以及干燥重结晶制得青蒿琥酯精品，经过大量的实验探索以及分析总结，各原料用量均达到最佳配比，并且不会重复产生结晶母液，极大降低青蒿琥酯精品的生产成本，明显提高青蒿琥酯精品的收率。
【具体实施方式】
[0021]下面结合具体实施例来进一步详细说明本发明。
[0022]实施例1
[0023]一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，包括如下步骤:
[0024](I)备料:将20kg青蒿琥酯结晶母液A加入到400L有机溶剂中搅拌溶解制得溶液B，该有机溶剂优选为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、甲醇、乙酸乙酯、正己烷中的一种或多种配合，更优选为正己烷；
[0025](2)上样:向层析柱中装入300kg分离吸附介质，将溶液B加入层析柱中，该分离吸附介质优选为大孔树脂、氧化铝或硅胶，更优选为硅胶；
[0026](3)洗脱:向层析柱中加入洗脱剂进行洗脱，收集含青蒿琥酯的洗脱液C，该洗脱剂优选为丙酮-甲醇、石油醚-丙酮或正己烷-乙酸乙酯混合液，更优选为正己烷-乙酸乙酯混合液，正己烷与乙酸乙酯的体积比为99:1 ;
[0027](4)加热浓缩:将洗脱液C在真空度> 0.04Mpa，加热温度为35°C的条件下浓缩结晶制得青高瑭醋粗品D ；
[0028](5)重结晶:将青蒿琥酯粗品D在加热条件下用甲醇溶解，每千克青蒿琥酯粗品D中加入甲醇的体积为2L，溶解时的加热温度为30°C，该甲醇优选为无水甲醇，将溶解液在2°C下冷却结晶，在35°C的温度下干燥制得青蒿琥酯精品，所得青蒿琥酯精品的质量为18.46kg，收率为 92.3%。
[0029]实施例2
[0030]一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，包括如下步骤:
[0031](I)备料:将1kg青蒿琥酯结晶母液A加入到100L有机溶剂中搅拌溶解制得溶液B，该有机溶剂优选为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、甲醇、乙酸乙酯、正己烷中的一种或多种配合，更优选为正己烷；
[0032](2)上样:向层析柱中装入200kg分离吸附介质，将溶液B加入层析柱中，该分离吸附介质优选为大孔树