用于通过磁感测执行血液凝血弹性描记测定的设备和方法
【专利说明】
[0001] 本申请要求2012年8月22日提交的序列号为61/692, 141的美国临时专利申请 的优先权。
技术领域
[0002] 本发明总体上涉及血液凝血弹性描记测定。更特别地，本发明是一种用于通过磁 感测执行全血凝血弹性描记测定以便测试血凝块形成、回缩和/或裂解过程的方便的设备 和方法。
【背景技术】
[0003] 血液凝结（凝血弹性描记）的效率的精确评估对于治疗出血、创伤以及对于各种 不同的麻醉和手术过程是非常重要的。
[0004] 凝结是其中血液形成血块的过程。血液凝结（即血栓形成）是通过初级止血和次 级止血的一系列生化反应的结果。简单地说，初级止血涉及血小板粘附和聚集；次级止血涉 及血浆因子彼此反应以及纤维蛋白原通过若干酶反应转化成交联聚合纤维蛋白。血液凝结 是从损坏的血管停止失血，其中损坏的血管壁由血小板和含纤维蛋白凝块覆盖以便停止流 血并且开始修复损坏的血管。这种凝结的障碍可能导致流血（出血）或者阻塞性凝血（血 栓症）的风险增大。
[0005] 凝结通常几乎立即在对血管的损伤损坏了内衬于血管的内皮之后开始。损坏的血 管壁暴露于裸露的伤口组织通过表达为完整膜蛋白的组织因子导致凝结的启动。组织因子 绑定到血浆因子Vila启动导致凝血酶形成的促凝血血浆蛋白的酶反应，引起血小板激活 以及随后促凝血复合物装配到血小板表面上，导致纤维蛋白原转化成加强血小板栓的交联 纤维蛋白凝块。这种凝结级联反应由在通路中的不同步骤作用以维持凝血与流血之间的平 衡的各种不同的内源性抗凝剂严格调控。
[0006] 常规的凝结测定对于由外伤和出血造成的手术流血和凝血病具有差的预测精度。 这些测定通常在没有血小板和其他血细胞的体外执行；并且也不能够对于低体温患者测试 止血功能。利用这些常规的方法，不能清楚地区分与创伤性凝血病关联的流血和大量术中 失血的病理生理学，从而使得血液产品的替代是困难的。创伤是全世界的主要死亡原因之 一。出血占了创伤造成的死亡的40%。与重伤关联的凝血病使得流血的控制复杂化，并且 与创伤患者的发病率和死亡率的增加相联系。快速诊断和有指导的干预可以减少重伤之后 的可预防的死亡。具有严重创伤的患者的凝血病的成因是多因素的，包括血小板和凝结因 子的消耗和稀释，以及血小板和凝结系统的功能障碍。低体温、酸中毒以及来自标准复苏的 稀释可能恶化呈现的凝血病和持续流血。
[0007] 防止显著的凝血病并且在存在凝血病的情况下有效地控制严重的流血的策略可 以降低输血要求，从而改进具有严重创伤的患者的临床结果。
[0008] 此外，创伤伤亡中的出血仍然是战斗死亡的主要原因。因此，强烈希望一种评估前 进作战区域中的总体止血功能的坚固设备。同样地，血液凝结的围手术期的诊断和监视对 于更好地理解出血的原因、指导止血治疗以及预测连续麻醉或手术过程期间流血的风险是 关键的。对于经历大手术或者处于诸如创伤、出血、中风或败血症之类的紧急情形之下的患 者而言，及时获悉的血液凝结评估在确定患者易患术后血栓性并发症中或者作为早期败血 症，尤其是关于血液产品的使用以及指导利用止血成分的治疗的指示器是迫切需要的。
[0009] 关于凝血弹性描记法的测试，通常将小的血液样本（典型地0. 36ml)置于比色皿 中，该比色皿轻轻旋转4° 45'（循环时间6分钟）以便模仿缓慢的静脉流并且激活凝结。当 把传感器插入到样本中时，将在比色皿与传感器之间形成凝块。凝块形成的速度和强度可 以以各种不同的方式测量；并且取决于血浆凝结系统的活性、血小板功能、纤溶以及可能受 疾病、环境和用药影响的其他因素。如果怀疑由于用药或疾病的原因，血液难于凝结成块， 那么在紧接测试之前将血液样本暴露于凝块诱导剂（例如高岭土）。
[0010] 第一种凝血弹性描记方法由Hartert于1948年引入，并且多年来做出了一些修改 以改进该技术。Hartert引入刚性地安装在固体框架中的圆柱形构件以及安装在杆状支撑 上端的烧杯，该杆状支撑借助于圆形弹性隔膜安装到固体框架上。杆下端的线圈装置产生 旋转电磁场，并且赋予杆轨道运动。隔膜上方的另一核心用作在凝块形成时记录弹性支撑 的幅度变化的踪迹的拾取设备。这允许更详细且精确地记录凝块形成过程。Haemoscope公 司进一步改进了该技术并且包括扭矩感测柱以及围绕柱主体设置的驱动环。该装置进一步 包括刚性地固定到驱动环的第一导轴和杯架。该发明导致当前的Haemoscope TEG设备。
[0011] 技术进步导致凝血弹性描记技术的某些发展。TEG?设备（Haemoscope公司，伊 利诺斯州，美国）和ROTEM?设备（Pentapharm Gmbh，德国）二者测量凝块粘弹性并且 提供围手术期临床设置下患者的凝块形成以及纤溶过程的速率、强度和稳定性以便尤其是 关于血液产品的使用指导复苏。然而，当前的TEG?·和ROTEM_?.技术二者都使用易碎 的运动部件（旋转销或者旋转杯）和复杂的机械组件，这使得设备在护理点设置下或者在 战争条件下的作战区域中难于使用。当前的TEG?·和ROTEM?技术中使用的检测信号 通过扭丝或者通过运动镜上反射的光变化获得。当前的TEG?或ROTEM?.技术的缺 点也包括低精度、低灵敏度（信噪比）以及来自振动的干扰、有限的可移植性和处理整个血 液样本的难度。
[0012] 也开发了检测凝块形成时的血液弹性变化的其他技术。其中，Sonoclot分析仪 (Sienco公司，阿瓦达，科罗拉多）使用安装在换能器头上的空心开放式一次性塑料探测 器，其中该探测器在测试期间垂直地振荡。逐渐形成的凝块施加的对于运动的阻抗的变化 被记录。然而，Sonoclot测试踪迹在其临床应用中被认为相当定性的。
[0013] 而且，这些技术的最大凝块坚固性为大约50-70mm。考虑一般灵敏度水平为大约 2_，更高的测试-测试变化几乎不可避免。这尤其在用于纤维蛋白原异常的血栓细胞抑制 测试中测量样本的情况下是一个严重的问题。
[0014] 迄今为止，不存在一种允许临床医生在床边精确地管理大量输血并且及时地监视 止血状态以便有效地管理关联的流血并且做出正确的诊断和血液产品的最佳使用的简单、 可靠且快速的诊断测试。
[0015] 因此，本发明的目的是提供一种快速且容易的用于执行血液凝血弹性描记测定， 尤其是测量血液凝块形成、凝块形成速率、凝块强度以及血液纤溶程度的设备和方法。
【附图说明】
[0016] 图1利用检测子组件的分解图绘出了本发明的一个优选实施例。
[0017] 图2绘出了样本比色皿的一个实施例。
[0018] 图3绘出了一次性检测头的一个实施例。
[0019] 图4绘出了耦合/接纳腔体的一个实施例。
[0020] 图5绘出了转盘的一个实施例。
[0021] 图6绘出了基于步进器的机电旋转磁场发生器的一个实施例。
[0022] 图7绘出了基于静态线圈的机电旋转磁场发生器的一个实施例。
[0023] 图8为本发明的等轴测视图。
[0024] 图9为基本系统和专用电子器件的框图。
[0025] 图10为演示检测前端基本时序的波形图。
[0026] 图11为针对"TEG水平-1"的凝血弹性描记的典型踪迹。
[0027] 图12为针对"TEG水平-2"的凝血弹性描记的典型踪迹。
[0028] 图13为针对正常人全血的凝血弹性描记的典型踪迹。
[0029] 图14为针对异常人全血的凝血弹性描记的典型踪迹。
【具体实施方式】
[0030] 本发明的附图和说明书的所有说明都用于描述本发明的选定版本的目的，并非意 在限制本发明的范围。
[0031] 本发明涉及一种用于执行全血凝血弹性描记测定的设备和方法。它也涉及一种易 于使用、精确且快速的用于在床边、医师办公室、手术室或者甚至在战场上测试患者血液的 便携式设备。本发明（磁传感器弹性测量设备（MSED))测量全血的粘弹性性质。在测试期 间，一旦激活了凝结级联反应，不管是通过内源性途径、外源性途径还是这二者的组合，都 形成凝血酶。凝血酶将可溶性纤维蛋白原分裂成纤维蛋白单体，这些单体自发地聚合成交 联纤维蛋白网络。该网络结构的独特性质在于，它表现为能够抵抗流动血液的变形剪切应 力的刚性弹性固体。
[0032] 本发明的一个目的是提供一种用于执行尤其是但不限于凝血时间的开始、凝块形 成的速率、凝块强度、纤溶过程的程度的血液凝血弹性描记测定的设备。指导血液产品的使 用的参数和/或手术期间使用的药物