用于治疗皮肤病症或疾病状态的tofa类似物的制作方法
【专利说明】用于治疗皮肤病症或疾病状态的TOFA类似物
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 根据35U. S. C. 119(e)，该申请要求2009年7月8日提交的第61/224, 042号美国 临时专利申请的优先权，其整体内容通过引用并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及5-(十四烷基氧基）-2-呋喃羧酸（TOFA)类似物在治疗诸如痤疮和油 性皮肤的以皮脂腺功能亢进为特征的皮肤病症或疾病状态中的用途。本发明还涉及包含用 于治疗诸如痤疮和油性皮肤的以皮脂腺功能亢进为特征的皮肤病症或疾病状态的TOFA类 似物的药物和皮肤病学组合物。
[0004] 发曰月背景
[0005] 诸如寻常性痤疮（痤疮）的功能亢进性皮脂腺病症是影响许多人的常见皮肤疾 病状态。通常，痤疮在青春期开始时发生并在14岁至19岁处于发病率高峰期。痤疮的 患病率在三十岁中期大幅降低。痤疮的发病机理是多方面的，包括伴随皮脂溢出、异常角 化细胞增殖/脱落和促进局部炎症变化的细菌定植的皮脂腺功能亢进（增加的皮脂产 生）。由于青春期雄性激素产生的激增，随着毛囊上皮层的异常脱落发生增加的皮脂产 生。该皮脂和细胞碎片的混合物是粉刺的基本成分，其为厌氧革兰氏阳性菌痤疮丙酸杆菌 (Propionibacterium acnes) (P.acnes)的生长提供了理想的环境，所述厌氧革兰氏阳性菌 是正常皮肤菌丛的一部分并是炎性痤疮的主要促成因素。随后，细菌衍生的趋化因子和促 炎介体促进局部发炎反应。
[0006] 痤疮的临床表现从轻度痤疮的开放性粉刺（白头）和闭合性粉刺（黑头）至重度 炎性痤疮的丘疹、脓疱、囊肿以及囊状或混合病变。痤疮病变通常在面部、上背部、胸部和上 臂上发生。痤疮的临床病程渐渐增大并消失。疾病状态的严重程度受多种因素影响，包括 季节和心理影响以及习惯性控制其病变的患者的自身诱导的损伤。尽管通常过程短暂，但 中度至重度炎性痤疮表现出可能对患者产生长期影响的真正的疾病状态，其包括但不限于 社交障碍心理损害和损毁外形的身体疤痕。
[0007] 用于治疗中度至重度痤疮的大量治疗方法是可使用的。这些治疗方法可影响疾病 状态的特定方面或在一些情况下影响若干致病因素。然而，在目前可使用的痤疮治疗方法 中存在重大缺陷。皮肤病治疗对轻度至中度痤疮并不完全有效并且在这些治疗方法中使用 的多种试剂产生皮肤刺激。使用皮肤病类视黄醇和过氧化苯甲酰的治疗方法通过去除粉 刺、杀灭细菌和/或减少发炎而对轻度至中度痤疮是有效的。使用皮肤或口服给予的抗生 素的治疗方法通过抗生素的抑菌和消炎活性而可用于治疗轻度至中度痤疮。通常，口服抗 生素不产生令人满意的病灶清除。通常，用于治疗痤疮的口服抗生素是慢作用的并对最佳 效果需要3-6个月的治疗时间。因此，依从性可能困难，特别是在年轻患者中。长期使用抗 生素还与细菌幽灵的抗生素耐药性有关。基于它们各自对皮脂腺的抗菌光动力学或热效 应，诸如420-nm蓝光或1450-nm热激光的光类治疗方法能用于治疗轻度至中度痤疮。
[0008] 根据现有指导方针，针对患有中度至重度痤疮的个体的治疗方案的选择是口服结 合诸如类视黄醇的皮肤病试剂的抗生素。对于患有顽固性结节性痤疮的患者，一线治疗可 由诸如爱优痛·（Accutane，⑴-顺式-视黄酸）的口服类视黄醇组成。爱优痛*对 皮脂腺具有强烈的抑制作用并因此用于去除粉刺、减少发炎和抑制增殖、分化以及皮脂腺 内的脂肪生成。此外，爱优痛*还用于治疗处于身体或心理疤痕危险中的患者的中度或重 度痤疮。爱媿痛?证实对治疗痤疮有效具有长久历史。大多数使用爱优痛#治疗的个体 经历3-6个月每日给药后症状缓解。在一些情况下，治疗产生长期效益并可能有疗效。另一 方面，爱优痛?是公认的致畸剂并公知产生重大的全身副作用，包括提高的精神抑郁的风 险、增加的血脂水平和有害的粘膜皮肤变化。爱优痛?对皮脂腺活性强烈的抑制作用清楚 地将其与皮肤病类视黄醇和皮肤病/ 口服抗生素的作用区分开。然而，仍优选痤疮的局部 治疗，因为该方法最小化与爱优痛#有关的有害全身作用的风险。口服有效的与爱优痛? 类似的药物在局部给予时可能基本上不具有活性，可能由于它们有限地渗透进入皮肤和/ 或皮脂腺。
[0009] 还描述了减少皮脂产生作为治疗痤疮的方法。参见例如，Zouboulis，CC. 等人"Zileuton, an oral 5-lipoxygenase inhibitor, directly reduces sebum production (齐留通，口服5-脂氧合酶抑制剂，直接减少皮脂产生）"，Dermatology (2005)， Vol. 210, ρρ· 36-38;以及 Zouboulis, CC.等人"A new concept for acne therapy:a pilot study with zileuton, an oral 5-lipoxygenase inhibitor (痤疮治疗的新概 念：使用齐留通，口服5-脂氧合酶抑制剂的探索性研究）"，Arch. Dermatol. (2003)， Vol. 139, pp. 668-670。在中度至重度痤疮患者上测试齐留通，5-脂氧合酶的口服活性抑制 剂，催化从花生四烯酸形成白三烯M (LTB4)的酶。LTB4促进皮脂脂质的产生。该研究的结 果显示12周时皮脂脂质减少65%且炎性病变减少71 %。该工作表明使用通过抑制皮脂产 生起作用的非类视黄醇能显著改善痤疮。
[0010] 因此，亟需针对痤疮和以皮脂腺功能亢进为特征的其它皮肤病症的快速作用、有 效和安全的皮肤病学或口服治疗方法。
[0011] 发明概述
[0012] 本文描述的是5_(十四烷基氧基）-2_呋喃羧酸（TOFA)的类似物和使用所述类 似物治疗以皮脂腺功能亢进为特征的皮肤病症或疾病状态的方法，所述皮肤病症或疾病 状态例如寻常性痤疮、聚合性痤疮、氯痤疮、红斑痤疮、肥大性酒渣鼻型红斑痤疮、皮脂溢 出、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部红斑痤疮的睑板腺功能障碍、有丝分裂脱发（mitogenic alopecia)和油性皮肤。
[0013] 因此，一方面，本发明涉及通式（I)化合物，其单一立体异构体或其混合物，或其 药物可接受的盐：
[0014]
[0015] 其中：
[0016] R1 为-O-R 2、-O-R3-OR2、-O-R3-OC (O)-N (R5)R6、-O-R3-N (R5)R6、-O-R3-N(R4)C(O) OR5、-O-R3-C (0) OR5、-O-R3-C (0) N (R5) R6或-N (R 5) S (0) 2-R4;
[0017] 每一 R2独立地为烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代 的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的取代的杂芳基烷基；
[0018] 每一 R3独立地为任选取代的亚烷基链；以及
[0019] R4为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或 任选取代的杂芳基烷基；
[0020] 每一 R5独立地为氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷 基；以及
[0021] 每一 R6为烷基、任选取代的环烃基、任选取代的芳烷基或-R3-C(O)OR4;
[0022] 或任何R5和R6与和其二者均连接的氮一起形成任选取代的N-杂环基或任选取代 的N-杂芳基。
[0023] 本发明的另一方面涉及包含治疗有效量的上述通式（I)化合物或其药物可接受 的盐以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
[0024] 在另一方面中，本发明涉及治疗患有以皮脂腺功能亢进为特征的皮肤病症或疾病 状态的人的方法，其中所述方法包括给予有需要的人治疗有效量的上述通式（I)化合物或 其药物可接受的盐。
[0025] 在另一方面中，本发明涉及治疗患有以皮脂腺功能亢进为特征的皮肤病症或疾病 状态的人的方法，其中所述方法包括给予有需要的人包含治疗有效量的上述通式（I)化合 物或其药物可接受的盐以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
[0026] 本发明的另一方面涉及抑制人的皮脂腺活性的方法，其中所述方法包括给予有需 要的人治疗有效量的上述通式（I)化合物或其药物可接受的盐。
[0027] 本发明另一方面涉及抑制人的皮脂腺活性的方法，其中所述方法包括给予有需要 的人包含治疗有效量的上述通式（I)化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的赋形 剂的药物组合物。
[0028] 本发明的另一方面涉及治疗患有以炎症为特征的病症或疾病状态的人的方法，其 中所述方法包括给予有需要的人包含治疗有效量的上述通式（I)化合物或其药物可接受 的盐以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
[0029] 本发明的另一方面涉及减少患有以炎症为特征的病症或疾病状态的人的T细胞 增殖和细胞因子分泌的方法，所述方法包括给予有需要的人包含治疗有效量的上述通式 (I)化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
[0030] 在上述本发明的各个方面中，应当理解，通式⑴化合物不包括在下列美国 专利中具体公开或要求保护的化合物，所述专利整体内容全部通过引用并入本文：第 4, 110, 351号美国专利；第4, 146, 623号美国专利；第4, 602, 099号美国专利；以及第 4, 980, 371号美国专利。在特殊的实施方案中，通式（I)化合物不包含5-十二烷基氧 基-2-糠酸、5-十四烷基氧基-2-糠酸甲酯、5-十四烷基氧基-2-糠酸哌啶基乙酯和 5_十四烷基氧基-2-糠酸3-吡咯烷基酯。
[0031] 下文更详细地描述本发明及其实施方案的上述方面。
[0032] 附图简沐
[0033] 图1提供了平行评价TOFA与本发明的三种化合物的局部应用对仓鼠耳部皮脂腺 的影响的体内检验的结果。示出了未治疗和治疗的耳朵的具有标准偏差的平均皮脂腺计数 (5只动物每组）。学生试验卞〈0. 05。
[0034] 图2示出了评价应用化合物A 21天之后以及停止治疗后的一周和两周的仓鼠皮 脂腺大小的另外体内检验的结果。示出了未治疗和治疗的耳朵的具有标准偏差的平均皮脂 腺计数（在各个时间点下7-8只动物每组）。1K0. 05 ;与溶剂治疗的动物相比，P〈0. 005。
[0035] 图3示出了在分别使用对照媒介物（40%DMA/30%丙酮/30%乙醇）、TOFA和化 合物A连续治疗21天的动物的研究中制备的耳朵横截面的组织学外观。
[0036] 发明详述
[0037] 定义
[0038] 本文命名的某些化学基团可位于在规定的化学基团中发现的表示碳原子总数的 简化符号之前。例如,C7-C12烷基描述了下文定义的具有总共为7至12个碳原子的烷基，且 C4-C12环烃基烷基描述了下文定义的具有总共为4至12个碳原子的环烃基烷基。简化符号 中碳的总数不包括可能在所描述基团的取代基中存在的碳。
[0039] 除前述之外，除非规定相反的情况，如在说明书和随附的权利要求中使用的，下列 术语具有规定的含义：
[0040] "氣基"是指-NH2基团。
[0041] "氰基"是指-CN基团。
[0042] "羟基"是指-OH基团。
[0043] "亚氨基"是指=NH取代基。
[0044] "硝基"是指-NO2基团。
[0045] "氧代"是指=0取代基。
[0046] "硫代"是指=S取代基。
[0047] "三氟甲基"是指-CF3S团。
[0048] "烷基"是指具有一至十二个碳原子，优选为一至八个碳原子或一至六个碳原子 的不含不饱和现象的仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，且其通过单键与分子的 剩余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基（异丙基）、正丁基、正戊基、1，1-二 甲基乙基（叔丁基）、3_甲基己基、2-甲基己基等。除非说明书另外具体地规定，烷基可 被下列基团中的一个任选取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂 环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR14、-0C(0)-R14、-N(R14) 2、-C(0)R14、-C(0)0R14、-C(O) N (R14) 2、-N (R14) C (0) OR16、-N (R14) C (0) R16、-N (R14) S (0) tR16 (其中 t 为 I 至 2)、-S (0) {R16 (其 中t为1至2)、-S(O)pR16(其中p为0至2)和-S(O)tN(R 14)2(其中t为1至2)，其中每一 R14独立地为氣、烷基、卤代烷基、环经基、环经基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂 芳基或杂芳基烷基；以及每一 R16为烷基、卤代烷基、环经基、环经基烷基、芳基、芳烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
[0049] "亚烷基"或"亚烷基链"是指将分子的剩余部分与基团连接的直链或支链二价烃 链，其仅由碳和氢组成，不含不饱和现象并具有一至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚 丙基、正亚丁基等。亚烷基链通过单键与分子的剩余部分连接并通过单键与基团连接。亚 烷基链与分子的剩余部分以及与基团的连接点能通过链内的一个碳或任意两个碳。除非说 明书另外具体地规定，亚烷基链可由下列基团中的一个任选取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯 基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR14、-OC (0) -R14、-N (R1 4) 2、-C (0) R14、-C (0) OR14、-C (0) N (R14) 2、-N (R14) C (0) OR16、-N (R14) C (0) R16、-N (R14) S (0) tR16 (其中 t 为 1 至Sh-S(O)1OR16(其中 t 为 1 至2)、-S(0)PR16(其中 p为0至2)和-S(O)tN(R14)2(其 中t为1至2)，其中每一 R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；以及每一 R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环 烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
[0050] "芳基"是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳环的烃环体系。为了本发明的 目的，芳基基团可为单环、双环、三环或四环环体系，其可包含稠环或桥环体系。芳基包括但 不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、奧、苯、屈、荧蒽、芴、不对称引达省（as-indacene)、 对称引达省（s-indacene)、二氢化茚、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯（pleiadene)、芘和三亚苯 的芳基基团。除非说明书另外具体地规定，术语"芳基"或前缀"ar_"（例如"芳烷基"中 的）意指包括被一个或多个取代基任选取代的芳基基团，所述取代基独立地选自烷基、烯 基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-1?15-(?14、- R15-OC(O)-R14' -R15-N(R14)2' -R15-C(O)R14' -R15-C(O)OR14' -R15-C(O)N(R14)2' -R15-N(R14)C(O) OR16、-R15-N (R14) C (0) R16、-R15-N (R14) S (0) tR16 (其中 t 为 1 至 2)、-R15-N = C (OR14) R14、-R15-S (0)t0R16 (其中 t 为 1 至 2)、-R15-S (0) PR16 (其中 p 为 0 至 2)和-R15-S (0) tN (R14) 2 (其中 t 为 1 至2)，其中每一 R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环 基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一 R15独立地为直连键或直链或支链亚烷基或亚 烯基链；以及每一 R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基 烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
[0051] "芳烷基"是指通式-Rb_R。的基团，其中Rb为如上述定义的亚烷基链且R。为一个 或多个如上述定义的芳基，例如苄基、二苯甲基等。可如上述对亚烷基链描述的任意选取代 芳烷基的亚烷基链部分。可如上述对芳基描述的任选取代芳烷基的芳基部分。
[0052] "环烃基"是指具有三至十五个碳原子，优选具有三至十个碳原子的包括稠环或桥 环体系的仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基团，且其为饱和或不饱和 的并通过单键与分子的剩余部分连接。单环基团包括例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基等。除非说明书另 外具体地规定，术语"环烃基"意指包括被一个或多个取代基任意选取代的环烃基，所述取 代基独立地选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氛基、硝基、氧代、芳基、芳烷基、环 烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-〇R14、-R 15-OC (0) -R14、-R15-N (R14) 2、-R15-C (0) R14、-R15-C (0) OR14、-R15-C (0) N (R14) 2、-R15-N (R14) C (0) OR16、-R15-N (R14) C (0) R16、-R15-N (R14) S (O) tR16 (其中 t 为 1 至 2)、-R15-N = C (OR14) R14、-R15-S (O) t0R16 (其中 t 为 I 至 2)、-R15-S (0) PR16 (其中 p 为 0 至 2)和-R15-S (0) tN(R14) 2 (其中 t 为 1 至 2)，其中每一 R14独立地为氣、烷基、卤代烷基、环经基、环经基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳 基或杂芳基烷基；每一 R15独立地为直连键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；以及每一 R 16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳 基烷基。
[0053] "卤素"是指溴、氯、氟或碘。
[0054] "卤代烷基"是指被一个或多个如上述定义的卤素取代的如上述定义的烷基基团， 例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2, 2, 2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙 基、1-溴甲基-2-溴乙基等。可如上述对烷基定义的任选取代卤代烷基的烷基部分。
[0055] "杂环基"是指由两至十二碳原子和一至六个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳 定的3至18元非芳香族环。除非说明书另外具体地规定，杂环基可为单环、双环、三环或 四环环体系，其可包括稠环或桥环体系；并且可任选氧化杂环基中的氮、碳或硫原子；可任 选季铵化氮原子；并且杂环基可为部分或完全饱和的。这种杂环基的实例包括但不限于二 氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁 唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4基、2-氧代 哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧基吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷 基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基，四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂 吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书另外具体地规定， 术语"杂环基"意指包括被一个或多个取代基任选取代的上述定义的杂环基基团，所述取 代基选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氛基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环经 基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-〇R14、-R15-OC (0) -R14、-R15-N (R14)2' -R15-C(O)R14' -R15-C(O)OR14' -R15-C(O)N(R14)2' -R15-N(R14)C(O)OR16' -R15-N(R14)C(O) R16、-R15-N (R14) S (0) tR16 (其中 t 为 1 至 2)、-R15-N = C (OR14) R14、-R15-S (0) t0R16 (其中 t 为 1 至 2)、-R15-S (0)PR16 (其中 p 为 0 至 2)和-R15-S (0) tN(R14)2(其中 t 为 1 至 2)，其中每一 R14独立地为氣、烷基、烯基、卤代烷基、环经基、环经基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烧 基、杂芳基或杂芳基烷基；每一 R15独立地为直连键或直链或支链亚烃基或亚烯基链；以及 每一 R16为烷基、烯基、卤代烷基、环经基、环经基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、 杂芳基或杂芳基烷基。
[0056] "N-杂环基"是指包含至少一个氮的如上述定义的杂环基基团且其中杂环基基团 与分子的剩余部分的连接点通过杂环基基团中的氮原子。可如上述对杂环基基团描述的任 选取代N-杂环基基团。
[0057] "杂环基烷基"是指通式-RbRh基团，其中Rb为如上述定义的亚烷基链且R h为如上 述定义的杂环基基团，且如果杂环基为含氮的杂环基，那么杂环基可在氮原子位置与亚烷 基链连接。可如上述对亚烷基链定义的任选取代杂环基烷基的亚烷基链。可如上述对杂环 基定义的任选取代杂环基烷基的杂环基部分。
[0058] "杂芳基"是指包含氢原子、一至十三个碳原子、一至六个选自氮、氧和硫的杂原子 以及至少一个芳环的5至14元环体系。为了本发明的目的，杂芳基基团可为单环、双环、 三环或四环环体系，其可包括稠环或桥环体系；并且可任选氧化杂芳基基团中的氮、碳或硫 原子；可任选季铵化氮原子。实例包括但不限于吖庚因基、叮啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑 基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二 P坐基、苯并[6] [1，4]二氧杂环庚三烯基（benzo[6] [1，4]dioxepinyl)、1，4-苯并二噁烷基、 苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烯基、苯并吡喃基、苯并吡 喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基（苯并苯硫基）、苯并三唑基、苯并[4, 6]咪 唑并[l，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异 噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、 口引嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧氮杂卓基（2-oxoazepinyl)、噁唑基、环氧乙基、 1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-IH-吡咯基、吩嗪 基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、 哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻 二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基（即噻吩基）。除非说明书另外具体地规定，术语 "杂芳基"意指包括被一个或多个取代基任选取代的上述定义的杂芳基基团，所述取代基选 自烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氛基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环 烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-〇R14、-R 15-OC (O) -R14、-R15-N (R14) 2、-R15-C (0) R14、-R15-C (0) OR14、-R15-C (0) N (R14) 2、-R15-N (R14) C (0) OR16、-R15-N (R14) C (0) R16、-R15-N (R14) S (0) tR16 (其中 t 为 1 至 2)、-R15-N = C (OR14) R14、-R15-S (0) tOR16 (其中 t 为 1 至 2)、-R15-S (0)PR16 (其中 p 为 0 至 2)和-R15-S (0) tN(R14)2(其中 t 为 1 至 2)，其中每一 R14独立地为氣、烷基、烯基、卤代烷基、环经基、环经基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烧 基、杂芳基或杂芳基烷基；每一 R15独立地为直连键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；以及 每一 R16为烷基、烯基、卤代烷基、环经基、环经基烷基、芳基、芳