卡非佐米关键中间体及其衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种卡非佐米关键中间体 [(IS)-3-甲基-I-[[ (2R)-2-甲基环氧乙烷基]羰基]丁基]-氨基甲酸酯及其衍生物的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 卡非佐米（carf ilzomib)用于治疗之前接受至少两种药物（包括硼替佐米和免疫 调节剂治疗）的多发性骨髓瘤（MM)，是新一代的高度选择性不可逆蛋白酶体阻断剂。其中 在卡非佐米的制备过程中，[(IS) -3-甲基-I-[[ (2R) -2-甲基环氧乙烷基]羰基]丁基]-氨 基甲酸酯（6)为其关键中间体。
[0003]
[0004] 进一步深入研究发现，通式为F的化合物，可用于卡非佐米结构类似药物及某些 蛋白酶
[0005] 体抑制剂的合成，其中札为C i 6烷基或C 6 i。芳基C i 6烷基：
[0006]
[0007] 通过对现有技术进行分析总结，发现通式为F的中间体化合物的合成方法主要有 以下几种：
[0008] 专利US20090105156公开了以下合成路线：
[0009] 路线 1 :
[0010]
[0011] 该方法以Boc基保护的L-亮氨酸为起始化合物，经Weinreb酰胺化，与异稀丙基 溴化镁反应，经硼氢化钠还原、环氧化、再氧化得到如式（6)的关键中间体。该方法中第2 步使用4倍量的异丙烯基溴化镁为反应物，而目前市场销售的异丙烯基溴化镁价格昂贵， 且大量的原料不易获得，成本较高；同时第3步采用NaBH4/CeCl3. 7H20将α，β -不饱和羰 基还原为羟基，反应条件较为苛刻，立体选择性较差；第4步中环氧化主产物与副产物比例 为1: 1，收率较低；第5步中使用Dess-Martin试剂进行氧化反应，毒性较大，对环境危害较 大，不适宜工业化生产。
[0012] 路线 2:
[0013]
[0014] 路线2中不经过羰基的还原步骤，直接将双键采用吡啶/NaOCl或Ca (OCl) 2/ΝΜΡ 环氧化，缩短反应步骤，但环氧化立体选择性较差，采用吡啶/NaOCl时，主副产物比例为 2. 5:1，主产物收率只有27. 7% ;采用Ca(OCl)2/ΝΜΡ时，主产物收率为43. 2%，稍有提高，但 整体收率仍然较低，且终产物需柱分离，不适宜工业化生产。
[0015] 专利US2005256324公开了以下合成路线：
[0016] 路线 3:
[0017]
[0018] 路线3中起始化合物以Cbz保护L-亮氨酸，经Weinreb酰胺化，与异稀丙基溴化 镁反应制得，之后经硼氢化钠还原、环氧化、再氧化得到如式（6)的关键中间体。本路线起 始化合物的制备过程中仍然使用过量的异烯丙基溴化镁反应生成α，β-不饱和羰基，然 后采用NaBH4/CeCl3. 7Η20将α，β -不饱和羰基还原为羟基，导致产物的立体选择性较差， 生成物比例为4. 5:1，产率较低，不适于实际生产。
[0019]
[0020] 专利US2007293465公开了以下合成路线： 「00211 路线 4，
[0023] 路线4中起始化合物以Cbz作为氨基保护基，经Weinreb酰胺化，与异稀丙基溴 化镁反应制得，之后经硼氢化钠还原、环氧化、再氧化得到如式（18)的关键中间体。本路 线同路线3仍然使用过量的异烯丙基溴化镁反应生成α，β-不饱和羰基，使用NaBH4/ CeCl3. 7Η20还原双键，也导致产物的立体选择性较差，生成物比例为5:1，产率较低；同时还 使用了 Dess-Martin试剂进行氧化反应，毒性较大，对环境危害较大，不适宜工业化生产。
[0024] 专利W02014003203公开了以下合成路线：
[0025] 路线 5 :
[0026]
[0027] 路线5起始化合物由上述现有技术制得，之后采用R3N. 8氏还原羰基，经双键环氧 化、羟基氧化得式（6)及式（12)的关键中间体。本路线中酮羰基的不对称还原使用价格昂 贵硼烷类还原剂，而且反应条件较为苛刻，反应过程需严格控制温度至-5°C至-KTC，工业 上难以实现；第三步中羟基的氧化采用的N-羟基化合物不易制备，成本较高，因此，综合考 虑本条路线不适宜工业化大生产。
【发明内容】
[0028] 为了解决上述立体选择性差、收率低及成本高等问题，本发明经试验研究提供了 一种主产物立体选择性高、收率高、生产成本低、对环境污染小、适合于工业化生产的卡非 佐米关键中间体及其衍生物F的制备方法，具体内容如下：
[0029] -种卡非佐米关键中间体及其衍生物F的制备方法，其特征在于以化合物E为原 料，将其用溶剂溶解后与二异丙基乙胺及吡啶三氧化硫反应，反应完全后经纯化得产物F， 具体反应过程如下：
[0030]
[0031] 本发明中所有结构式中所述R1选自C i 6烷基或C 6 i。芳基C i 6烷基；
[0032] 进一步地，R1选自C i 6烷基或苯基C i 6烷基；
[0033] 更进一步地，R1选自
[0034]
[0035] 术语"烷基"是指全饱和的分枝或无分枝的烃部分。烷基的代表性实例包括甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
[0036] 术语"芳基"是指在环部分具有6-10个碳原子的单环或二环芳族烃基团。术语"芳 基"也指其中芳族环与环烷基环稠合的基团，其中连接的基团位于芳族环上或稠合的环烷 基环上。芳基的代表性实例有苯基、萘基、六氢茚基、茚满基或四氢萘基。术语"C61。芳基" 是指环部分具有6至10个碳原子的芳族烃基团。
[0037] 术语"芳基烷基"是被芳基取代的烷基。芳基烷基的代表性实例是苄基或苯 基-CH2CH2-ο
[0038] 本发明中所有结构式中R2为叔丁氧羰基（Boc)或苄氧羰基（Cbz);所述溶剂为 DMSO、DMF、甲苯、二氧六环或其混合物，优选DMSO ;所述二异丙基乙胺、吡啶三氧化硫与化 合物E的摩尔比为1~5:1~5:1。
[0039] 化合物E通过以下方法合成：将化合物D与乙酰丙酮钒用溶剂溶解，氮气保护下与 过氧叔丁醇反应，反应完全后经萃取分液，干燥，浓缩得产物Ε，具体反应过程如下：
[0040]
[0041] 其中上述反应所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或其混合物， 优选二氯甲烷；所述乙酰丙酮钒、过氧化叔丁醇与化合物D的摩尔比为0. 05~0. 2:1~ 3:1〇
[0042] 化合物D的制备过程如下：将化合物C溶于溶剂后与异丙醇铝和异丙醇在适宜温 度下反应，反应完全后经萃取分液，干燥，浓缩生成化合物D，具体反应过程如下：
[0043]
[0044] 其中上述反应所述溶剂为DMSO、DMF、甲苯、二氧六环或其混合物，优选甲苯；所述 温度为30-60°C，优选50°C ;所述异丙醇铝、异丙醇与化合物C的摩尔比为1~5:1-20:1， 优选 1:5-10:1。
[0045] 化合物C制备如下：将B溶于溶剂中，与乙酸哌啶盐、哌啶和甲醛反应，反应完全后 经萃取分液，干燥，浓缩制得产物C，具体反应过程如下：
[0046]
[0047] 其中上述反应所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或其混合物， 优选四氢呋喃；所述乙酸哌啶盐、哌啶、甲醛与化合物B的摩尔比为1~10:1~10:1~ 20:1，优选 2 ~5:1 ~3:5 ~10:1。
[0048] 化合物B制备如下：将A溶于溶剂中，低温条件下与乙基溴化镁反应，反应完全后 用IN盐酸猝灭，经萃取分液，干燥，浓缩制得产物B，具体反应过程如下：
[0049]
[0050] 其中上述反应所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或其混合物， 优选四氢呋喃；所述低温为_20°C至_30°C，优选_20°C;所述乙基溴化镁与化合物A的摩尔 比为1~5:1，优选4:1。
[0051] 本路线经改进后，醇氧化成酮（E-F)的过程使用成本较低的吡啶三氧化硫，避免 使用现有技术中成本较高且环境污染大的过渡金属催化剂或是难以制备的N-羟基化合物 等试剂，不但降低了生产成本，而且操作简单，更适合工业化生产；同时本路线中酮的不对 称还原（C-D)采用廉价易得的异丙醇铝和异丙醇，避免使用价格昂贵硼烷类还原剂，一方 面可以保证高的e. e值，另一方面也简化了操作，室温反应即可，且收率可高达99%以上； 另外，反应过程中（A-B-C)避免昂贵试剂异丙烯溴化镁的使用，采用廉价易得的乙基溴化 镁为反应原料，虽然与现有技术相比步骤有所增加，但所有步骤操作条件温和，所用试剂均 为常规试剂，成本低，收率高，环境污染小，更适于大规模的工业化生产。
【具体实施方式】
[0052] 下面采用具体实施例对本发明进一步阐述，但并不意味着以任何方式限制本发明 的范围。实施例1 : [ (IS) -3-甲基-I-[[ (2R) -2-甲基环氧乙烷基]羰基]丁基]-氨基甲 酸叔丁酯（6)的合成
[0053]
[0054] 将0.12111〇1[(13,23)-1-羟基-4-甲基-1-[[(21?)-2-甲基环氧乙烷基]戊-2-基] 氨基甲酸叔丁酯（5)溶于100mL二甲基亚砜，加入0. 24mol二异丙基乙胺，冰浴下分批加入 0. 24mol吡啶三氧化硫，升至室温反应，TLC检测反应至完全，加适量水后用乙酸乙酯萃取， 分别用IN稀盐酸，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩后得0.1 Omol环氧化产物（6)，收 率为83. 3%。
[0055] 1H NMR (400MHz, CDCl3) 5 4.86 (d,J = 8. 0Hz, 1H) , 4. 30 (t, J = 9. 6Hz, 1H), 3. 27 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 2. 87 (d, J = 4. 8Hz, 1H), I. 83-1. 64 (m, 1H), I. 50 (s, 3H ),I. 49-1. 44 (m, 1H), 1.39(s, 9H), 1.21-1. ll(m, 1H), 0. 95 (d, J = 6. 4Hz, 3H), 0. 92 (d,