下定义：
[0243] A(埃)，Ac2O (乙酐），eq.(当量），min (分钟），h (小时），g (克），MHz (兆赫）， mL (毫升），mm (毫米），mmol (毫摩尔），mM(毫摩尔），ng (纳克），nm (纳米），rt (室温）， NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸形式），BSA(牛血清白蛋白），DCF(2, 7-二氯二氢荧光 素），DCM(二氯甲烷），DIPEA(二-异丙基乙胺），DMS0(二甲亚砜），DMF(N，N-二甲基甲酰 胺），DAPI (4, 6-二脒基-2-苯基吲哚），DPI (二苯碘），cHex (环己烷），EDTA (乙二胺四乙 酸），EGF (表皮生长因子），EtOAc (乙酸乙酯），FC (硅胶快速色谱法），HBSS (Hanks缓冲盐 溶液），HPLC (高效液相色谱法），H2DCF-DA (2 '，7 ^ -二氯二氢荧光素二乙酯），MEM (2-甲 氧基乙氧基甲基），MS (质谱），NBT (氮蓝四唑），NMR(核磁共振），PBS (磷酸盐缓冲液）， PetEther (石油醚），TEA (三乙胺），TFA (三氟乙酸），TGF-β (肿瘤生长因子β)，THF (四 氢呋喃），tBuOK (叔丁醇钾），ROS (活性氧），SOD (超氧化物歧化酶），SPA (闪烁迫近分析 法），TLC (薄层色谱法），UV (紫外线）。
[0244] 如果上述的一般合成方法不适合于获得式（I)的化合物和/或合成式（I)化合 物的必需中间体，那么应使用本领域技术人员公知的合适的制备方法。一般而言，用于式 (I)的任意各化合物的合成途径取决于每个分子的具体取代基和必需中间体的预备可用 性、以及本领域技术人员理解的上述因素。就所有保护和脱保护方法而言，参见Philip J. Kocienski,''Protecting Groups'，，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994 ;以 及Theodora W. Greene和Peter G. M. Wuts，''Protective Groups in Organic Synthesis'，， Wiley Interscience，第 3 版，1999。
[0245] 可以通过从蒸发适当溶剂中结晶使本发明的化合物与结合的溶剂分子分离。可以 按照常规方式制备包含碱性中心的式（I)化合物的药学上可接受的酸加成盐。例如，可以 用合适的酸（纯净的或适当的溶液）处理游离碱的溶液，并通过过滤或通过在真空中蒸发 反应溶剂分离所得盐。可以按照类似方式，通过用适当的碱处理式（I)的化合物的溶液来 获得药学上可接受的碱加成盐。可以使用离子交换树脂技术形成两种类型的盐或使它们互 变。
[0246] 在下文中，将借助于一些实施例例证本发明，但这些实施例并不视为限定本发明 的范围。
[0247] 如下所述，获得下述实施例中提供的HPLC，NMR和MS数据：HPLC :柱：Waters Symmetry C8 50x 4. 6mm，条件：MeCN/H20, 5-100 % (8min)，最大值 230-400nm ;质谱： PE-SCIEX API 150EX(APCI 和 ESI)，LC/MS 光谱：Waters ZMD(ES) !1H-MHBruker DPX-300MHz〇
[0248] 使用安装了柱 Pr^ N0Va-Paki8HR C186 μ m 6:0?: 40x30mm (至多 IOOmg)或 XTerrak Prep MS C8,10 μ m，50x300mm(至多 lg)的 HPLC Waters Prep LC 4000 系统进行 制备型HPLC纯化。使用MeCN/H20 0· 09% TFA梯度、在254nm和220nm处的UV检测、流速 20mL/min (至多50mg)进行所有纯化。在Merck Precoated 60F254板上进行TLC分析。在 SiO2载体上使用环己烷/EtOAc或DCM/MeOH混合物作为洗脱剂进行快速色谱纯化。
[0249] 实施例1 :4_甲基-2-苯基-5-(噻吩-2-基甲基）-IH-吡晔并「4, 3-cl吡 啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（1)的形成（化合物Ia，方案1)
[0250]
[0251] 按照如下文实施例7中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二甲酯， 1，1，1-三乙氧基乙烷和1-噻吩-2-基甲胺为原料物质，分离出标题化合物（1)，为白色固 体，收率 70% (通过 HPLC 测定的纯度 98%)。MS(ESI+) :338. 6 ;MS (ESI) :336. 4。
[0252] 实施例2 :2-(1, 3-苯并噻晔-2-基）-5-「2-(1Η-咪晔-4-基）乙基1-4-甲 基-IH-吡晔并「4, 3-cl吡啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（2)的形成（化合物Ia，方案1)
[0253]
[0254] 按照如实施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸 二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和2-(1Η-咪唑-5-基）乙胺为原料物质，分离出标题化合 物⑵，黄色-浅褐色固体，收率75% (通过HPLC测定的纯度98% )。MS(ESI+) :393.5 ; MS (ESI ) :391. 6。
[0255] 实施例3 :2-(1, 3-苯并噻晔-2-基）-5-「2-(1Η-吲哚-3-基）乙基1-4-甲 基-IH-吡晔并「4, 3-cl吡啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（3)的形成（化合物Ia，方案1)
[0256]
[0257] 按照如实施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二 甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和2-(1Η-吲哚-3-基）乙胺为原料物质，分离出标题化合物 (3)，为白色固体，收率76% (通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESI+) :442. 6 ;MS(ESI): 440. 7 〇
[0258] 实施例4 :2- (1, 3-苯并噻晔-2-基）-4-甲基-5- (3-吗啉-4-基丙基）-IH-吡晔 并「4, 3-cl吡啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（4)的形成（化合物Ia，方案1)
[0259]
[0260] 按照如实施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二 甲酯，1，1，卜二乙氧基乙烧和3-吗啉_4_基丙-1-胺为原料物质，分尚出标题化合物（4)， 为白色固体，收率72% (通过HPLC测定的纯度96% KMS(ESI+) :426. 6 ;MS(ESI) :424. 7。
[0261] 实施例5 :5-(呋喃-2-基甲基）-4-甲基-2-苯基-IH-吡晔并「4, 3-cl吡 啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（5)的形成（化合物Ia，方案1)
[0262]
[0263] 按照如实施例7中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙 氧基乙烷和1-呋喃-2-基甲胺为原料物质，分离出标题化合物（5)，为白色固体，收率79% (通过 HPLC 测定的纯度 96%)。MS(ESI+) :322. 5 ;MS (ESI) :320. 4。
[0264] 实施例6 :4-丨「2-(1, 3-苯并噻晔-2-基）-4-甲基-3, 6-二氣代-I, 2, 3,6-四 氢-5H-吡晔并「4, 3-cl吡啶-5-基1甲基丨苯甲酸（6)的形成（化合物Ia，方案1)
[0265]
[0266] 按照如实施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二 甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和4-(氨基甲基）苯甲酸为原料物质，分离出标题化合物（6)， 为白色固体，收率78% (通过HPLC测定的纯度99% KMS(ESI+) :433. 5 ;MS(ESI) :431. 4。
[0267] 实施例7 :4-甲基-2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基）-IH-吡晔并「4, 3-cl吡 啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（7)的形成（化合物Ia，方案1)
[0268]
[0269] a) (5-羟基-1-苯基-IH-吡唑-3-基）乙酸甲酯（式（IV)的化合物，方案1)。
[0270] 将3-氧代戊二酸二甲酯（lOmmol，I. 74g)和苯基肼（lOmmol，I. 08g)的混合物在 干苯（50ml)中回流8h，然后在真空中除去溶剂并且通过从i-Pr0H(20ml)重结晶分离出标 题化合物。收率：80%。 1HNMR(SooMHzJMSO-C^ppm) :3.49 (2H，s)，3.68 (3H，s)，5.43( 1H， s)，7· 12 (1H，t，7. 4Hz)，7· 35 (2H，t，7. 6Hz)，7· 78 (2H，d，7. 9Hz)，11. I (1H，bs)
[0271] b) [ (4Z) -4- (I-乙氧基亚乙基）-5-氧代-I-苯基-4, 5-二氢-IH-吡唑-3-基] 乙酸甲酯（式（VII)的化合物，方案1)。
[0272] 将上述获得的（5-羟基-1-苯基-IH-吡唑-3-基）乙酸甲酯（式（IV)的化合 物，I. 85g)，乙酐（1.0 Oml)和MeC(OEt)3(2. 50ml)的混合物回流Ih并且保持在环境温度 下过夜。通过过滤收集所得沉淀并且用乙醚（IOml)洗涤而得到粗产物[(4Ζ)-4-(1-乙 氧基亚乙基）-5-氧代-1-苯基-4, 5-二氢-IH-吡唑-3-基]乙酸甲酯（1.20g，80 %纯 度）。收率：50%。1HNMRGooMHzJDClSjpm) :1.42 (3H，t，7·1Ηz)，2.78 (3H，s)，3.73 (3H， s)，3· 76 (2H，s)，4· 31 (2H，q，6. 9Hz)，7· 16 (1H，t，7. 2Hz)，7· 37 (2H，t，7. 6Hz)，7· 97 (2H，d， 8.0Hz)。MS(ESI+) :303. 3 ;MS(ESI) :301. 2。
[0273] c) [(4Ζ)-5_氧代-1-苯基-4-{1-[(吡啶-3-基甲基）氨基]亚乙基}-4,5_二 氢-1Η-吡唑-3-基]乙酸甲酯（式（VIII)的化合物，方案1)。
[0274] 将上述获得的[(4Ζ)-4-(1-乙氧基亚乙基）-5_氧代-1-苯基-4, 5-二氢-IH-吡 唑-3-基]乙酸甲酯（式（VII)的化合物，I. 20g)和3-氨基甲基吡啶（0.45g)的混合物 在甲苯（20ml)中回流0.5h并且保持在环境温度下过夜。通过过滤收集所得预期的产物 [(4Z) -5-氧代-1-苯基-4-{1-[(吡啶-3-基甲基）氨基]亚乙基} -4, 5-二氢-IH-吡 唑-3-基]乙酸甲酯（0. 87g)并且用乙醚（20ml)洗涤。收率60 %。1HnmrGOOMHz, CDC13, ppm) :2· 38 (3H，s)，3. 71 (3H，s)，3. 82 (2H，s)，4. 71 (2H，d，5. 9Hz)，7. 18 (1H，t， 7. 2Hz)，7· 38 (3H，m)，7· 70 (1H，d，7. 7Hz)，7· 97 (2H，d，8. 0Hz)，8· 63 (2H，bs)，12. 17 (1H，bs)。 MS(ESI+) :365. 3 ;MS(ESI ) :363. 5。
[0275] d)4_甲基-2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基）-1Η-吡晔并「4, 3-cl吡 啶-3,6(2H, 5H)_二酮（7)(式（Ia)的化合物，方案1)
[0276] 用上述获得的[(4Z)-5_氧代-1-苯基-4-{1-[(吡啶-3-基甲基）氨基]亚乙 基}-4, 5-二氢-IH-吡唑-3-基]乙酸甲酯（式（VIII)的化合物，0.87g)处理通过将钠 (0. 055g)溶于i-PrOH(50ml)获得的NaOi-Pr异丙醇溶液。将该反应混合物回流9h，然后 冷却并且用HCl水溶液（20%)中和至pH 7。过滤出形成的沉淀，用水（20ml)洗涤并且风 干。得到 〇· 46g 色谱纯的产物，收率为 58%。1HnmrGOOMHz, DMS0-d6, ppm) :2· 77 (3H，s)， 5. 38 (2H，s)，5. 82 (1H，s)，7. 18 (1H，t，7. 5Hz)，7. 36 (1H，m)，7. 45 (2H，t，7. 6Hz)，7. 56 (1H， d，7. 7Hz)，7. 73 (2H，d，8. 0Hz)，8. 49 (2H，bs)，10. 8 (1H，bs) · MS (ESI+) :333. 5 ;MS (ESI ): 331. 5〇
[0277] 实施例8 :4-甲基-2-苯基-5-(2-苯乙基）-lH_吡晔并「4, 3-cl吡 啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（8)的形成（化合物Ia，方案1)
[0278]
[0279] 按照如实施例7中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三乙 氧基乙烷和2-苯乙胺为原料物质，分离出标题化合物（8)，为白色固体，收率80% (通过 HPLC 测定的纯度 98% )。MS(ESI+) :346. 7 ;MS (ESI ) :344. 5。
[0280] 实施例9 :5-「2-(4-乙酰基哌嗪-1-基）乙基I-2-(I, 3-苯并噻晔-2-基）-4-甲 基-IH-吡晔并「4, 3-cl吡啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（9)的形成（化合物Ia，方案1)
[0281]
[0282] 按照如实施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二 甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和2-(4-乙酰基哌嗪-1-基）乙胺为原料物质，分离出标题化合 物（9)，为白色固体，收率73% (通过HPLC测定的纯度94%)。MS(ESI+) :453. 6 ;MS(ESI ): 451. 7。
[0283] 实施例10 :2-(1, 3-苯并噻晔-2-基）-4_甲基-5-(2-甲基丁基）-1Η-吡晔并 「4, 3-cl吡啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（10)的形成（化合物Ia，方案1)
[0284]
[0285] 按照如实施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二 甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和2-甲基丁 -1-胺为原料物质，分离出标题化合物（10)，为白 色固体，收率 77% (通过 HPLC 测定的纯度 99%)。MS(ESI+) :369. 7 ;MS (ESI) :367. 8。
[0286] 实施例11 :2-(1, 3-苯并噻晔-2-基）-5-「2-(4_甲氣基苯基）乙基1-4-甲 基-IH-吡晔并「4, 3-cl吡啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（11)的形成（化合物Ia，方案1)
[0287]
[0288] 按照如实施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸 二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和2-(4-甲氧基苯基）乙胺为原料物质，分离出标题化合物 (11)，为白色固体，收率79% (通过HPLC测定的纯度97%)。MS(ESI+) :433. 6 ;MS (ESI): 431. 7〇
[0289] 实施例12 :2_ (1,3-苯并噻晔-2-基）-5_「2-(4-己酰基哌嗪-1-基）乙基1-4-甲 基-IH-吡晔并「4, 3-cl吡啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（12)的形成（化合物Ia，方案1)
[0290]
[0291] 按照如实施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸 二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和2-(4-己酰基哌嗪-1-基）乙胺为原料物质，分离出标题 化合物（12)，为浅褐色固体，收率71 % (通过HPLC测定的纯度95%)。MS(ESI+) :508.8; MS (ESI ) :506.6。
[0292] 实施例13 :2-(1, 3-苯并噻晔-2-基）-1-苄基-5-(呋喃-2-基甲基）-4-甲 基-IH-吡晔并「4, 3-cl吡啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（13)的形成（化合物Ib，方案1)
[0293]
[0294] 按照如实施例7中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸二 甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷，1-呋喃-2-基甲胺为原料物质，使用（氯甲基）苯（leq.)和 相应的式（Ia)的中间体化合物（leq.)，在回流THF中的三乙胺（I. 5eq.)存在下烷基化，分 离出标题化合物（13)，为浅褐色固体，收率61 % (通过HPLC测定的纯度97%)。MS(ESI+): 469. 6 ;MS (ESI ) :467. 3。
[0295] 实施例14 :5-「2-(1Η-吲哚-3-基）乙基1-4-甲基-1-(3-甲基苄基）-2-苯 基-IH-吡晔并「4, 3-cl吡啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（14)的形成（化合物Ib，方案1)
[0296]
[0297] 按照实施例7和13中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二甲酯， 1，1，1-三乙氧基乙烷，2-(1H-吲哚-3-基）乙胺和1_(氯甲基）-3_甲基苯为原料物质，分 离出标题化合物（14)，为白色固体，收率58% (通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESI+): 489. 6 ;MS (ESI ) :487. 5。
[0298] 实施例15 :1-(4-氟苄基）-5-「2-(1Η-吲哚-3-基）乙基1-4-甲基-2-苯 基-IH-吡晔并「4, 3-cl吡啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（15)的形成（化合物Ib，方案1)
[0299]
[0300] 按照实施例7和13中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二甲酯， 1，1，1-三乙氧基乙烧，2-(1H-吲哚-3-基）乙胺和1-(氯甲基）-4-氟苯为原料物质，分 离出标题化合物（15)，为白色固体，收率55% (通过HPLC测定的纯度95% )。MS(ESI+): 493. 6 ;MS (ESI ) :491. 6。
[0301] 实施例16 :1-(2-氯苄基）-4-甲基-5-「3-(2-氣代吡咯烷-1-基）丙基I-2-苯 基-IH-吡晔并「4, 3-cl吡啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（16)的形成（化合物Ib，方案1)
[0302]
[0303] 按照实施例7和13中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二甲酯， 1，1，1 _二乙氧基乙烧，1_(3-氨基丙基）吡略烧-2-酮和1-氯_2_(氯甲基）苯为原料物质， 分离出标题化合物（16)，为白色固体，收率51% (通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESI+): 492. I ;MS (ESI ) :490. 0。
[0304] 实施例17 :2-(I, 3-苯并噻晔-2-基）-1-苄基-4-甲基-5-(四氢呋喃-2-基甲 基）-IH-吡晔并「4, 3-cl吡啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（17)的形成（化合物Ib，方案1)
[0305]
[0306] 按照实施例7和13中概括的一般方法，以2-肼基-1，3-苯并噻唑，3-氧代戊二酸 二甲酯，1，1，1-三乙氧基乙烷，1-(四氢呋喃-2-基）甲胺和（氯甲基）苯为原料物质，分 离出标题化合物（17)，为浅褐色固体，收率61 % (通过HPLC测定的纯度97%)。MS(ESI+): 473. 7 ;MS (ESI ) :471. 6。
[0307] 实施例18 :1-(4-氯苄基）-5-「2-(1Η-咪晔-4-基）乙基1-4-甲基-2-苯 基-IH-吡晔并「4, 3-cl吡啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（18)的形成（化合物Ib，方案1)
[0308]
[0309] 按照实施例7和13中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二甲酯， 1，1，1-三乙氧基乙烧，2-(1H-咪唑-5-基）乙胺和1-氯-4-(氯甲基）苯为原料物质，分 离出标题化合物（18)，为浅褐色固体，收率63% (通过HPLC测定的纯度98%)。MS(ESI+): 461. 0 ;MS (ESI ) :459. 0。
[0310] 实施例19 :5-(I, 3-苯并间二氣杂环戊燔-5-基甲基）-4-甲基-2-苯基-IH-吡 晔并「4, 3-cl吡啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（19)的形成（化合物Ia，方案1)
[0311]
[0312] 按照如实施例7a)中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三 乙氧基乙烷和1_(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基）甲胺为原料物质，分离出标题化合物 (19)，为浅褐色固体，收率78% (通过HPLC测定的纯度99% hMS (ESI+) :376. 5 ;MS (ESI): 374. 5〇
[0313] 实施例20 :5_苄基-4-甲基-2-苯基-IH-吡晔并「4, 3-cl吡啶-3,6 (2H.5H)-二 酮（20)的形成（化合物Ia，方案1)
[0314]
[0315] 按照如实施例7a)中概括的一般方法，以苯基肼，3-氧代戊二酸二甲酯，1，1，1-三 乙氧基乙烷和苄胺为原料物质，分离出标题化合物（20)，为浅褐色固体，收率79% (通过 HPLC 测定的纯度 99% )。MS(ESI+) :332. 5 ;MS (ESI ) :330. 4。
[0316] 实施例21 :5-苄基-2-(4-氟苯基）-4-甲基-IH-吡晔并「4, 3-cl吡 啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（21)的形成（化合物Ia，方案1)
[0317]
[0318] 按照如实施例7a)中概括的一般方法，以（4-氟苯基）肼，3-氧代戊二酸二甲酯， 1，1，1-三乙氧基乙烷和苄胺为原料物质，分离出标题化合物（21)，为白色固体，收率86% (通过 HPLC 测定的纯度 99%)。MS(ESI+) :350. 5 ;MS (ESI) :348. 6。
[0319] 实施例22 :5-苄基-2-(4-甲氣基苯基）-4-甲基-IH-吡晔并「4, 3-cl吡 啶-3, 6 (2H, 5H)-二酮（22)的形成（化合物Ia，方案1)
[0320]
[0321] 按照如实施例7a)中概括的一般方法，以（4-甲氧基苯基）肼，3-氧代戊二酸二甲 酯，1，1，1-三乙氧基乙烷和苄胺为原料物质，分离出标题化合物（22)，为浅褐色固体，收率 78% (通过 HPLC 测定的纯度 95%)。MS(ESI+) :362. 6 ;MS (ESI) :360. 5。
[0322] 实施