一锅法制备Brexpiprazole的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种Brexpiprazole的制备方法，尤其是一种用一锅法来制备 Brexpiprazole 的方法。
技术背景
[0002] Brexpiprazole，结构式为 化学名为 7- (4- (4-(苯并[b]噻吩-4-基）-哌嗪-1-基）丁氧基）-IH-喹啉-2-酮。
[0003] 2014年7月14日，丹麦灵北制药宣布和日本大冢制药向美国食品药品监督管理 局（FDA)提交了 brexpiprazole的新药申请（NDA)，2015年7月10日获FDA批准上市。该 药物可用于重度抑郁症的辅助治疗和精神分裂症。
[0004] Brexpiprazole是一款血清素-多巴胺活性调节剂（SDAM)，可作用于多巴胺D2和 5-HT2A受体，其在多个单胺系统具有广泛的活性，对多巴胺D2受体的部分激动剂活性下 降，且对特定5-HT受体(如5-ΗΤ1Α、5-ΗΤ2Α、5-ΗΤ7)的亲和力提高，具有更好的疗效和耐受 性，可减少患者静坐不能、不安和/或失眠等不良反应。是一种很有临床意义的多靶点抗精 神疾病药物，具有良好的应用前景。被认为是继大冢制药公司研发的畅销药物一一阿立哌 唑之后的又一重镑品种。
[0005] W02006112464 (CN101155804B)提供了其中两种合成 Brexpiprazole 的方法。
[0006] 路线一：
此路线以1-(苯并[b]噻吩-4-基）哌嗪或其盐为起始原料，通过与化合物（II) 1-溴-4-氯丁烷发生取代反应，柱层析分离得到1-苯并[b]噻吩-4-基-4-(4-氯丁基） 哌嗪，所得的1-苯并[b]噻吩-4-基-4-(4-氯丁基）哌嗪再与化合物（I) 7-羟基-2-喹 诺酮反应，并通过柱层析分离，初步得到目标产物Brexpiprazole。该路线中，步骤一与步骤 二需通过柱层析分离的方式提取得到目标产物，操作繁琐，不适合工业放大。
[0007] 路线二：
该路线在单一溶剂甲醇中，化合物（I) 7-羟基-2-喹诺酮在碱的作用下与化合物（II) 1-溴-4-氯丁烷反应，柱层析分离得到化合物（III) 7-(4-氯丁氧基）-IH-喹啉-2-酮； 化合物（III)与化合物（IV) 1_(苯并[B]噻吩-4-基）哌嗪反应，通过柱层析初步得到 Brexpiprazole (参考专利 CN101155804B 中第 0170-0172 段、0355-0357 段）。该路线中的 两个步骤都需通过柱层析分离提取所需目标产物，操作繁琐，不适合工业放大。且化合物 (III)的合成中，原料7-羟基-2-喹诺酮无法完全反应。
[0008] 此外，专利CN103717587A中[0324]段参考例9公开了一种以化合物（I)和化合 物（II)为原料，用碳酸钾作碱在DMF中合成中间体化合物（III)的方法。但DMF是一种高 沸点含氮溶剂，一般后处理需用水洗去除，从而带来污水处理的压力。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种工艺简便，适合于工业化生产的Brexpiprazole的制 备方法。
[0010] 为了实现上述发明目的，本发明具体采用如下技术方案： 一种一锅法制备如式（V)
所示的化合物Brexpiprazole的方法，其特征在于：将式（I)
所示的化合物或其盐，进一步反应，过滤分离干燥，得到化合物Brexpiprazole。以上制 备方法中，中间体无需经分离提纯，直接"一锅法"制备Brexpiprazole，解决了反应过程中 提纯困难的问题，且摩尔收率未受到影响。本发明简化了工艺操作，避免了多次物料转移， 避免了物料转移和分离提纯过程中杂质的带入和操作误差，大大提高了生产效率，有利于 进行连续的工业化生产。
[0011] 化合物（I)与化合物（II)反应中，所用的醇溶剂为乙醇、正丙醇或异丙醇，碱为碳 酸钾或碳酸钠。既能保证较快的反应速度，又可以控制杂质的量在较低的水平。本发明通 过选择合适的溶剂和碱，改善了化合物（III)合成过程中反应不充分的问题。
[0012] 化合物（III)和化合物（IV)的反应中，化合物(III)和化合物（IV)的反应中，所添 加水的量与上述醇溶剂的加入量的体积比为0. 5-2. 0。
[0013] 化合物（I)与化合物（II)的摩尔配比为I : 1.0~2. 0,优选为I : 1. 1~1.5。
[0014] 化合物（I)与碱性化合物的投料摩尔比为I : 1.0~5. 0,优选为I : 1.5~3. 5。
[0015] 化合物（I)与化合物（IV)的投料摩尔比为1 : 0. 6~2. 0,优选为1 : 0. 9~1. 5。
[0016] 合成化合物（III)时的反应温度为50°C至回流温度，反应时间为1~4小时。
[0017] 合成化合物（V)时的反应温度为50°C至回流温度，反应时间为6~12小时。
[0018] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果： 1、 解决了现有技术中反应不充分，提纯困难的问题； 2、 简化了操作过程，大大提高了生产效率； 3、 所用溶剂安全，对环境污染较小。
【具体实施方式】
[0019] 以下通过实施例来更详细地描述本发明，但这不应看作是对本发明的限制。
[0020] 参考实施例1 7-(4-氯丁氧基）-IH-喹啉-2-酮合成中碱和溶剂的确定 本发明人对路线二中提及的7-(4-氯丁氧基）-IH-喹啉-2-酮(化合物（III))的合成 条件进行了研究，该专利中化合物（III)的合成用到了单一溶剂甲醇和碱氢氧化钠，但通过 HPLC监测反应进展发现依据路线二中的方法，在回流14小时的情况下，化合物（I)依然剩 余22%没有反应完全，且产生了两个其他杂质，其他杂质总和为13%。本发明人采用碳酸钾 和乙醇分别作为碱和溶剂，只需反应2小时就使化合物（I)得到完全反应，杂质的总量仅为 9% 〇
[0021] 具体结果如下表所示：
此外，本发明对反应1中在22h时未反应的化合物（I)也进行了测定，为12. 6%，可见反 应1的方法很难使原料化合物（I)得到完全反应。本发明人也进行了将反应2中的碳酸钾 替换为氢氧化钾的试验，虽然能完全反应，但产生的杂质总和为32%。因此，选择碳酸钾作为 碱、乙醇作为溶剂，既能加快反应速度，也可以减少杂质含量。
[0022] 实施例1 Brexpiprazole 的制备 在500ml反应瓶中加入化合物（I) 7-羟基-2-喹诺酮（10. 0g，62mmol)、120ml乙醇和 碳酸钾（19. 0g，138mmol)。搅拌下加入化合物（II) 1-溴-4-氯丁烧（12. 0g，70mmol)，升温 至回流搅拌2小时。加入100mL水和化合物（IV) 1-(苯并[b]噻吩-4-基）哌嗪盐酸盐 (15. 0g，59mmol )，继续回流搅拌9小时。蒸出部分溶剂，降温至50°C，加入40ml乙酸乙酯搅 拌0. 5小时后继续降温至20°C以下，减压过滤，滤饼用20ml乙醇洗涤三次后，放入鼓风干燥 箱70°C干燥3小时。得Brexpiprazole (化合物V) 14. 5g，摩尔收率为54%，与路线二中所 述方法的摩尔收率55%相比，基本没有差异。
[0023] 1HNMR (400 MHz, dmso) δ 11.58 (s, 1H), 7.79 (d, /=9.5 Hz, 1H), 7.68 (d, /= 3. 5 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, / = 8. 3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (t, /= 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, / = 8. 5 Hz, 2H), 6. 29 (d, / = 9. 4 Hz, 1H), 4. 04 (s, 2H), 3. 04 (s, 4H), 2. 60 (s, 4H), 2.42 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.62 (s, 2H). 〇
【主权项】
L 一种一锅法制备Brexpiprazole的方法，其特征在于：将式（I ) 所示的化合物与式（Π )所示的化合物在醇溶剂中，在碱的作用下反应，得到式(III)所示的化合物，化合物(III)不经分离，向其中添加水与式(IV)所示的化合物或其盐，进一步反应，过滤分离干燥，得到式（V)所示的化合物Brexpiprazole ;其中化合物（I )与化合物（II )的反应中，所用的醇溶剂 为乙醇、正丙醇或异丙醇，碱为碳酸钾或碳酸钠。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物(III)和化合物(IV)的反应中， 所添加水的量与上述醇溶剂的加入量的体积比为〇. 5-2. 0。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物（I )与化合物（II)的摩尔配 比为 I : 1. 1-1. 5。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物（I )与碱性化合物的投料摩 尔比为 I : 1. 5-3. 5。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物（I )与化合物(IV)或盐的投 料摩尔比为1 : 0. 9-1. 5。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：合成化合物(III)的反应温度为50°C 至回流温度，反应时间为1-4小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：合成化合物（V)的反应温度为50°C 至回流温度，反应时间为6-12小时。
【专利摘要】本发明涉及一种用一锅法来制备Brexpiprazole的方法。7-羟基-2-喹诺酮在醇和碱的存在下与加入的1-溴-4-氯丁烷反应，然后加入1-(苯并[B]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐和水进一步反应，最后过滤分离干燥，得到Brexpiprazole。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：1、解决了现有技术中反应不充分，提纯困难的问题；2、简化了操作过程，大大提高了生产效率；3、所用溶剂安全，对环境污染较小。
【IPC分类】C07D409/12
【公开号】CN105061414
【申请号】CN201510427992
【发明人】杜焕达, 丁建圣, 叶鑫杰, 王振宇, 陈宇, 王万青, 韩璐, 刘艳华
【申请人】杭州新博思生物医药有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年7月21日