cfDNA中的ALU重复单元 的数量可以用于精确地鉴定处于发生肾病或肾损伤风险中的个体；监测肾脏病或肾损伤的 进程；监测肾病或肾损伤的进程；监测治疗肾病或肾损伤的个体的治疗响应；鉴定和/或预 测肾病或肾损伤发作的风险；鉴定应开始或持续肾病或肾损伤治疗的患者亚群；评价肾病 或肾损伤的治疗效能；和/或鉴定应监测发生肾病或肾损伤症状的患者亚群。
[0042] 定义
[0043] 为了解释本说明书的目的，下列定义适用，且只要适合，用于单数的术语也包括复 数，反之亦然。
[0044] 本文所用的术语"肾脏"和"肾"可互换使用，术语"肾健康"、"肾脏健康"、"肾状 态"和"肾状态"可互换使用，术语"肾损害"、"肾脏损害"、"肾损伤"和"肾脏损伤"可互换 使用，术语"肾病症"、"肾脏病症"、"肾病"和"肾脏疾病"可互换使用，术语"肾移植物"和 "肾脏移植物"可互换使用。
[0045] 术语"疾患"或"疾病"和"损伤"或"损害"在本文中可互换使用，是指身体或其器 官和/或组织之一状态的任意改变，从而中断或破坏器官功能和/或组织功能性能（例如 导致器官功能障碍）和/或导致患有疾病的受试者症状，例如不适、功能障碍、痛苦乃至死 亡。
[0046] 处于发生肾损伤、肾病或肾移植物排斥"风险"中的个体可以具有可检测到的疾病 或症状，也可以不具有可检测到的疾病或症状，且在本文所述的治疗方法前可以展示出可 检测到的疾病或疾病症状，也可以不展示出可检测到的疾病或症状。"处于风险中"表示个 体具有一种或多种风险因素，它们是与本文所述的肾损伤、肾病或肾移植物排斥发生相关 并且为本领域公知的可测定的参数。具有这些风险因素的一种或多种的受试者存在发生肾 损伤、肾病或肾移植物排斥的可能性高于无这些风险因素的一种或多种的受试者。
[0047] "个体"可以是"患者"。"患者"是指处于治疗医师护理下的"个体"。在一个实施方 案中，所述患者患有肾损害或肾损伤。在另一个实施方案中，所述患者患有肾病或肾疾患。 在另一个实施方案中，所述患者具有肾移植并且处于移植物排斥中。在其它实施方案中，所 述患者被诊断为肾损伤、肾病或肾移植物排斥，但尚未进行过任何治疗以寻求诊断。
[0048] 本文所用的"患者亚群"及其语法变化形式是指患者亚组，其特征为具有一种或多 种特征性的可测定的和/或可鉴定的特征，它们可以将该患者亚组与属于更广泛疾病类别 的其他患者亚组区分开来。这样的特征包括具有如本文所述的升高量的尿CfDNA作为具有 肾损伤、肾病或肾移植物排斥或处于发生其风险中的特征，任选地与本文所述和本领域技 术人员包括治疗医师公知的任意症状组合。
[0049] 本文所用的术语"生物样品"是指得自或来源于个体的组合物，所述个体包含细胞 和/或其它分子实体，其例如基于物理、生化、化学和/或生理学特征表征和/或鉴定。在 一个实施方案中，所述样品是尿。在其它实施方案中，所述样品是流体（血液、血清、血浆、 唾液、痰、胃液、精液、泪液、汗液等）、皮肤、毛发、细胞、活检组织或组织样本。
[0050] 本文所用的"预测"和"预计"并非是指事件以100%的确定性发生。而是预以指 事件比不发生更可能发生。对于采取"预测"或"做出预测"可以包括确定时间比不发生更 可能发生的可能性。本文所述的多种因素评价可以用于做出这样的确定或预测。
[0051] 所谓"与…相关"或"相关"是指按照任何方式比较第一种分析或方案的效能和/ 或结果与第二种分析或方案的性能和/或结果。例如，可以在执行第二种方案中使用第一 种分析或方案的结果和/或可以使用第一种分析或方案的结果确定是否应执行第二种分 析或方案。在对来自个体的尿样进行的常染色体拷贝数测定或ALU拷贝数评价的实施方案 方面，可以使用所述结果确定是否应对该个体执行特定治疗方案。
[0052] 本文所用的术语"诊断"是指鉴定或分类医学或病理学状态、疾病或病症。例如， "诊断"可以指鉴定肾损伤、肾病或肾移植物排斥。"诊断"还可以指对肾损伤、肾病或肾移 植物排斥的严重性进行分类。肾损伤、肾病或肾移植物排斥的诊断可以根据本领域技术人 员（例如，肾病学家）可以使用的任意方案进行。
[0053] 本文所用的术语"辅助诊断"是指有助于在肾损伤、肾病或肾移植物排斥症状或病 症的具体类型的存在、程度或其它性质方面做出临床确定的方法。例如，辅助诊断肾损伤、 肾病或肾移植物排斥的方法可以包括测定来自个体的尿样中的任何常染色体、染色体1、染 色体Y或ALU重复单元的量。
[0054] 本文所用的术语"预后"是指预测肾损伤、肾病或肾移植物排斥发生和/或复发的 可能性。本发明的预测方法可以用于通过选择针对任何具体患者最适合的治疗方式在临床 上做出治疗决定。本发明的预测方法在预测是否和/或有助于诊断患者是否可能发生肾损 伤、肾病或肾移植物排斥、存在肾损伤、肾病或肾移植物排斥复发和/或肾损伤、肾病或肾 移植物排斥症状恶化方面是有价值的工具。
[0055] "治疗"是指改变所述个体天然过程并且可以在临床诊断之前、过程中或之后进行 的尝试。治疗的期望的效果包括预防肾损伤、肾病或肾移植物排斥或其病症或症状发生或 复发；缓解肾损伤、肾病或肾移植物排斥病症或症状；减少肾损伤、肾病或肾移植物排斥的 任何直接或间接后果；降低肾损伤、肾病或肾移植物排斥进展或严重性和/或改善或缓和 肾损伤、肾病或肾移植物排斥。在一些实施方案中，本发明的方法和组合物对被鉴定为处于 发生肾损伤、肾病或肾移植物排斥风险中的患者亚群使用。在一些情况中，本发明的方法和 组合物用于尝试延缓肾损伤、肾病或肾移植物排斥发生。有益或期望的临床结果是本领域 技术人员已知的或用于由本领域技术人员得到。例如，有益或期望的临床结果可以包括、但 不限于如下的一种或多种：监测肾损伤、检测肾损伤、鉴定肾损伤类型、帮助肾移植临床医 师决定是否将移植患者送至进行活组织检查并且决定临床处置和治疗干预的目的。
[0056] "预防"、"预防性治疗"、或"预防治疗"是指预防一种或多种症状和/或其潜在原 因发生，例如，预防易感发生疾病或病症的患者（例如处于较高风险中，作为遗传因素、环 境因素的结果，倾向于发生疾病或病症等）的疾病或病症。
[0057] 本文所用的"延缓"肾损伤、肾病或肾移植物排斥的进程或发生是指延迟、阻止、减 缓、推迟、稳定和/或延缓它们的发生。这种延迟可以具有不同的时间期限，这取决于待治 疗的疾患和/或个体的病史。本文所述的组合物和方法可以有助于确定个体或患者可以具 有肾损伤、肾病或肾移植物排斥的延迟。
[0058] 术语"有效量"是指用于治疗肾损伤、肾病或肾移植物排斥的药物制剂的用量，该 用量是足以赋予期望的治疗结果的用量。有效量可以包含在一种或多种剂量范围内，即可 能需要单剂量或多剂量达到期望的治疗终点。本文所述的组合物和方法可以有助于确定个 体或患者可以或应接受药物制剂的有效量。
[0059] "治疗有效量"是指用于治疗肾损伤、肾病或肾移植物排斥的药物制剂的用量，该 用量是足以产生期望的治疗结果（例如减轻疾病或病症的严重性）的用量。"预防有效量" 是指用于治疗肾损伤、肾病或肾移植物排斥的药物制剂的用量，该用量是在施用于易感和/ 或可能发生疾病或病症的个体时足以预防或减轻未来疾病或病症的严重性的用量。
[0060] 本文所用的"预测"或"预计"是指个体对治疗方案可能地产生有利或不利地响应 的可能性。
[0061] 本文所用的"在开始治疗时"或"基线"是指在首次接触治疗时或之前的时间期限。
[0062] 本文所用的"基于"包括评价、确定或测定如本文所述的个体的特征（且优选选择 适合于接受治疗的个体）。当将常染色体的拷贝数或总ALU拷贝数用作用于如本文所述的 治疗和/或预防的选择、评价、测量或测定方法的基础时，在治疗之前和/或治疗过程中测 定标记，并且得到的值由临床医师在评价如下的任一种时使用：(a)个体对最初接受治疗 的可能或有可能的适合性；(b)个体对最初接受治疗的可能或有可能的不适合性；(c)对治 疗的反应性；（d)个体对持续接受治疗的可能或有可能的适合性；(e)个体对持续接受治疗 的可能或有可能的不适合性；或（f)预测临床有益性的可能性。正如本领域技术人员可以 充分理解的，临床环境中与个体健康相关的生活质量的评价是一种清楚的指征，即这种参 数用作启动、持续和/或终止本文所述的治疗施用的基础。
[0063] 应理解，本文所述的本发明的方面和实施方案包括〃组成〃和/或〃主要由方面 和实施方案组成。
[0064] 本文所用的术语"检测"是指不可检测到的、低、正常或高浓度的一种或多种生物 标记的定量测定，所述生物标记例如核酸、DNA、RNA、基因组DNA、dd-cfDNA、cfDNA、尿DNA 等。
[0065] 本文所用的，术语"定量"和"量化"可以互换使用且是指测定样品中的物质（例 如常染色体）的量或丰度的方法，无论其是相对于的还是绝对的。
[0066] 本文涉及数值或参数的"约"包括（且描述）涉及该数值或参数自身的实施方案。 例如，涉及"约X"的描述包括描述"X"。术语"约"用于通过提供该指定值可以是"稍高"或 "稍低"于端点提供数值范围端点的灵活性，不影响期望的结果。可以用范围方式表示或呈 现本文的浓度、用量和其它数据。应理解，这样的范围方式仅为了便利性和简便性，且由此 应灵活地解释为对所述范围的限定，而且包括该范围内包括的所有各数值或子范围，只要 每个数值和子范围得到明确地描述。
[0067] 正如本说明书和待批权利要求中使用的，单数形式"一种（a) "、"一种（an) "和"所 述（the) "包括复数指示物，除非上下文中另有清楚地指示。
[0068] "任选的"或"任选地"是指随后描述的事件或情况可能发生或不能发生，且该描述 包括所述事件或情况发生的情况和它不发生的情况。
[0069] 正如本领域技术人员显而易见的，所评价、选择和/或接受治疗的个体可以是需 要评价、选择和/或接受治疗的个体。
[0070] 一般抟术
[0071] 除非另有定义，否则本文所用的技术和科学术语具有于本发明所属领域普通技术 人员通常所理解的相同的含义。
[0072] 除非另有指示，否则本发明的实施使用常规的分子生物学技术（包括重 组技术）、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学，它们属于本领域技术人员的 范围。这样的技术完整地解释在文献中，例如：Molecular Cloning :A Laboratory Manual,second edition(Sambrook et al, 1989) !Oligonucleotide Synthesis(M. J. Gait, ed. , 1984) ；Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed. , 1987) ；Handbook of Experimental Immunology(D. M. ffeir&C. C. Blackwell, eds. ) ；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J. M. Miller&M. P. Calos, eds. , 1987) !Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel 等人，eds.，1987) ;PCR:The Polymerase Chain Reaction, (Mullis 等人，eds.，1994) ；Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan 等人，eds. ,1991) ;The Immunoassay Handbook(D. Wild, ed.，Stockton Press NY, 1994); Bioconjugate Techniques(Greg T. Hermanson, ed. , Academic Press,1996);和 Methods of Immunological Analysis(R. Masseyeff, W. H. Albert 和 N. A. Staines, eds.，Weinheim : VCH Verlags gesellschaft mbH, 1993)。本发明的实施还可以使用如 Aging Cell(2013 年 2 月 25 日，Characterization of the role of distinct plasma cfDNA(cfDNA)species in age-associated inflammation and frailty ； Jylhava J, Nevalainen T, Marttila S，JylllS.M，Hervonen A，Hurme M.)和Clinical Biochemistry(44(2011) 1074-1079)中 所述的ALU重复单元的多种测定方法。
[0073] 肾状杰
[0074] 本发明提供了可以用于评价个体的肾状态的组合物和方法。当个体需要医学干预 时，例如，需要指定的多种医学治疗以解决医学问题或减少的医学治疗（包括终止）（其中 医学治疗不再必要）时，这样的评价有助于诊断。当个体具有改变的肾状态、受损的肾状 态、肾病、肾损害、肾损伤、肾移植物排斥或对于这些病症的治疗无响应时，可以使用本发明 的组合物和方法可。
[0075]本文所用的受损的肾状态包括、但不限于肾损害、肾损伤、肾脏病、肾病症、肾移植 物排斥或对肾损害、肾损伤、肾病、肾病症或肾移植物排斥的治疗无响应。例如，具有受损的 肾状态的个体可以是处于发生肾脏病或损伤症状的风险中的个体、其肾病或损伤消退的个 体、处于发生肾移植损伤或肾移植排斥症状风险中的个体或其肾移植损伤或肾移植排斥退 化的个体。
[0076] 本文所用的改变的肾状态包括、但不限于个体肾损害、肾损伤、肾病、肾病症、肾移 植物排斥或对肾损害、肾损伤、肾病、肾病症或肾移植物排斥治疗的反应性的改变。
[0077] 肾病或肾疾患是不同的，但具有肾病的个体通常展示出特征性临床特征。牵涉肾 的常见的临床病症包括、但不限于肾综合征和肾病综合征、肾囊肿、急性肾损伤、慢性肾疾 病、糖尿病诱发的肾病、尿道感染、肾结石和尿路梗阻、肾小球肾炎（局灶性节段性肾小球 硬化症（FSGS)、IgA肾病、肾小球系膜毛细血管性、狼疮和膜状（membranous)等）、高血压 性肾病和药物诱发肾病。肾病还可以包括存在的各种肾癌。例如，这样的癌症包括、但不限 于恶性肾肿瘤有肾细胞癌、肾盂的膀胱上皮细胞、鳞状细胞癌、球旁细胞瘤（肾素瘤）、血管 肌脂瘤、肾嗜酸细胞瘤、肾直小管、肾透明细胞肉瘤、中胚叶肾瘤、肾母细胞瘤、混合型上皮 间质瘤、透明细胞腺癌、过渡细胞癌、内翻乳头状瘤、肾淋巴瘤、畸胎瘤、癌肉瘤和肾盂的类 癌瘤。肾病还可以是病毒诱发的且包括、但不限于BKV肾病和EBV和CMV诱发的肾病。肾 病还可以是药物诱发的，因为一些药物是肾毒性的（它们对于损害肾具有升高的风险）。在 最坏的情况中，药物导致肾衰竭，而在其它情况中，肾被损伤，但未衰竭。常见的肾毒性药物 包括、但不限于非类固醇抗炎药（NSAIDs)、一些抗生素、一些止痛药和用于一些持续操作的 放射性对照染料。
[0078] 可以通过除去肾或肾切除术控制几种肾病症。当由肾小球滤过率测定的肾功能持 久地虚弱时，透析和肾移植可以是治疗选择。
[0079] 用于肾移植的适应征是终末期肾脏疾病（ESRD)，与原发性原因无关。肾移植损伤 或肾移植排斥、肾异体移植物损伤或肾同种异体移植物排斥可以在已经进行肾移植的患者 中发生。它可能因几种免疫和非免疫因素发生，作为实例，例如，缺血性再灌注损伤、尺寸 不一致、供体相关因素、细胞介导的排斥和抗体介导的排斥。移植后的问题可以包括：移植 物排斥（超急性、急性或慢性）；因降低排斥风险所需的免疫抑制剂药物导致的感染和脓毒 症；移植后淋巴增生性障碍（因导致的