一种抗心衰药lcz696的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物合成领域，尤其设及一种抗屯、衰药LCZ696的制备方法。
【背景技术】
[0002] LCZ696是由诺华（Novartis)公司开发的一种新型降压抗屯、衰药物，该药主要含 有诺华的代文值iovan，通用名：鄉沙坦）和实验性药物沙库比曲（Sacubitril;AHU-377) 等两种组份，其中沙库比曲可阻断威胁负责降低血压的两种多肤的作用机制，该药于2015 年7月7日获得美国抑A批准，用于射血分数降低的屯、力衰竭（heart化ilure)患者，降 低屯、血管死亡和屯、衰住院风险。LCZ696通常是由Diovan和Sacubitril按等摩尔量配 比在氨氧化钢水溶液和有机溶剂的混合溶剂中进行共结晶得到，LCZ696组成为Diovan: Sacubitril:化：&0 = 1 :1 :3 :2. 5 (摩尔比），其化学式如下式I所示。
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[0004] 沙库比曲作为LCZ696的重要组分受到广泛关注，沙库比曲的化学名称 为：4-{[(2S,4R)-l-(4-Biphenylyl)-5-ethoxy-4-methyl-5-0x0-2-pentanyl] amino}-4-〇xobutanoicacid,中文名：4-{[(2S,4R)-1-(4-联苯基）-5-乙氧基-4-甲 基-5-氧代-2-戊基]氨基} -4-氧代下酸，其化学结构式如式II所示：
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[0006] 目前，沙库比曲的合成方法报道较多，比如专利W02008083967、W02008031567、 W02008031567、W02010034236、W02014032627等等。尽管沙库比曲的合成方法相对成熟，然 而由于受到本身分子结构中长链烷基的影响，在大生产过程中沙库比曲粗品都是无色粘稠 液体，从而造成沙库比曲不易提纯，质量不易控制的困难。
[0007] 另一方面，在诺华的专利W02007056546报道的LCZ696的生产工艺中将沙库比曲 粗品先与氨氧化钢反应形成钢盐，然后钢盐再与氯化巧交换为巧盐后形成固体分离，所得 固体用稀盐酸重新游离后，经萃取，浓缩工序重新获得游离酸，而后将沙库比曲游离酸与鄉 沙坦溶解在有机溶剂中，所得混合物与氨氧化钢水溶液成盐共结晶得到LCZ696。整条生产 工艺需进行反复游离，离子交换，导致生产工艺流程较为繁琐，巧离子残留也不易控制。
[0008]此外，在诺华公司的专利W003059345,W02006086456,W02007045663 中公开了沙 库比曲的Ξ乙醇胺盐和缓血酸胺盐，运些专利中公开的沙库比曲的有机胺盐直接用于与鄉 沙坦形成药物组合制剂，并没有用运些有机胺盐与鄉沙坦和氨氧化钢反应后共结晶制备 LCZ696。
【发明内容】
[0009] 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种抗屯、衰 药LCZ696的制备方法。本发明的制备方法工艺简单，省去现有的生产工艺中的钢盐到巧盐 的离子交换和盐酸游离的工序，且不存在巧离子残留，有效提高生产效率。
[0010] 本发明提供了一种LCZ696的制备方法，其包括下述步骤：有机溶剂中，在氨氧化 钢水溶液的作用下，沙库比曲二环己胺盐与鄉沙坦反应，即可；
[0011]
[0012] 其中，所述的有机溶剂可W是本领域常规使用的各种有机溶剂，较佳地为乙酸异 丙醋与丙酬的混合溶剂或乙酸异丙醋与乙腊的混合溶剂或乙腊。
[001引其中，所述的沙库比曲二环己胺盐与鄉沙坦的摩尔比优选为1:0. 95~1. 10,更优 选的是1:1.05。
[0014] 其中，所述的沙库比曲二环己胺盐与氨氧化钢的摩尔比优选为1:2.95-3. 10,更优 选的是1:3. 05。
[0015] 其中，所述的氨氧化钢水溶液的质量百分比浓度优选为30%~40%。
[0016] 其中，所述的制备方法优选包括下述步骤：将沙库比曲二环己胺盐溶于有机溶剂 中，升溫溶清后加入鄉沙坦，然后滴加氨氧化钢水溶液，析晶即可。
[0017] 其中，所述的升溫溶清的溫度优选为50~65°C。
[0018] 其中，在滴加氨氧化钢水溶液之后、析晶之前，当所述的有机溶剂为乙酸异丙醋与 丙酬的混合溶剂或乙酸异丙醋与乙腊的混合溶剂时，优选操作步骤（i):滴加乙酸异丙醋， 减压蒸馈；重复操作步骤（i)2~3次；更优选操作步骤（ii):在40±3°C溫度范围内，滴加 乙酸异丙醋，于40±3°C保溫，在35 + 5Γ溫度范围内减压蒸馈；重复操作步骤（ii)2~3 次。
[0019] 其中，在滴加氨氧化钢水溶液之后、析晶之前，当所述的有机溶剂为乙腊时，优选 在50~55 °C保溫。
[0020] 所述的于40±3°C保溫的时间优选为0. 5~1小时。
[0021] 所述的析晶的溫度优选为0-60°C，更优选的是20-25°C。
[0022] 所述的析晶结束后还可进行常规的后处理步骤，W得到本发明的LCZ696。所述的 后处理步骤优选过滤，减压干燥。
[0023] 本发明中，所述的沙库比曲二环己胺盐可W由下述方法制得：在乙酸乙醋中，将沙 库比曲与二环己胺反应，即可。
[0024] 沙库比曲二环己胺盐的制备方法优选包括下述步骤：10~30°C条件下，将沙库比 曲溶解在乙酸乙醋中，滴加二环己胺，揽拌条件下缓慢降溫至0~5°C析出固体即可。
[00巧]其中，所述的沙库比曲与二环己胺的摩尔比优选为1:1. 0-1. 2,更优选的是 1:1. 05。
[002引其中，所述的缓慢降溫优选自然降溫。
[0027] 本发明提供了沙库比曲二环己胺盐，其结构如下式III所示，
[0028]
[0029] 本发明还提供了沙库比曲二环己胺盐的晶型，所述的晶型的X-射线粉末衍 射的衍射角为2Θ时，特征衍射峰为：6.6。±0.2°，7.2。±0.2°，8.3。±0.2°， 9.7。 ±0. 2。，13. 0。 ±0.2。，14. 5。 ±0.2。，15. 5。 ±0.2。，16. 6。 ±0. 2。， 17.0。 ±0.2。，18.0。 ±0.2。，19.4。 ±0.2。，19.9。 ±0.2。，20.8。 ±0.2。， 22. 4。±0.2。，25. 0。±0.2。，25. 9。±0.2。，26. 3。±0.2。；所述的X-射线粉末衍 射中使用的祀型为化祀。
[0030] 所述的晶型的烙点在121~123°C，DSC峰值优选为122. 23°C。
[0031] 本发明还提供上述沙库比曲二环己胺盐的制备方法，其包括下述步骤：在乙酸乙 醋中，将沙库比曲与二环己胺反应，即可。
[0032] 所述的制备方法优选包括下述步骤：10~30°C条件下，将沙库比曲溶解在乙酸乙 醋中，滴加二环己胺，揽拌条件下缓慢降溫至ο~5°c析出固体即可。
[0033] 其中，所述的沙库比曲与二环己胺的摩尔比优选为1:1. 0-1. 2,更优选的是 1:1. 05。
[0034] 其中，所述的缓慢降溫优选自然降溫。
[0035] 本发明还提供上述沙库比曲二环己胺盐的晶型的制备方法，其包括下述步骤：将 沙库比曲二环己胺盐加入有机溶剂中，加热回流至溶解，揽拌后缓慢冷却至0~5°C析晶， 即可。
[0036] 其中，所述的有机溶剂可W是本领域常规使用的各种有机溶剂，优选为甲醇、乙 醇、异丙醇、乙酸乙醋、乙酸异丙醋、甲苯和丙酬中的一种或多种。
[0037] 其中，所述的沙库比曲二环己胺盐与有机溶剂的质量体积比优选为1:2-20g/mL， 更优选为l:4-10g/mL，最优选的是l:5g/mL。
[0038] 其中，所述的缓慢冷却优选自然冷却。
[0039] 所述的析晶结束后还可进行常规的后处理步骤，W得到本发明的沙库比曲二环己 胺盐的晶型。所述的后处理步骤优选过滤，真空干燥。
[0040] 本发明的有益效果在于：
[0041] (1)本发明的LCZ696的制备工艺简便易行，省去诺华的生产工艺中的钢盐到巧盐 的离子交换和盐酸游离的工序，有效提高生产效率。
[004引似本发明的LCZ696的制备工艺中的沙库比曲二环己胺盐的晶型稳定，适合长期 储存和运输。
[0043] (3)本发明的LCZ696的制备工艺不存在巧离子残留。
【附图说明】
[0044] 图1为本发明实例所制备的沙库比曲二环己胺盐DSC图。
[0045]图2为本发明实例所制备的沙库比曲二环己胺盐粉末X射线衍射图。
[0046] 图3为本发明实例所制备的沙库比曲二环己胺盐iHNMR图。
[0047] 图4为本发明实例所制备的沙库比曲二环己胺盐重水交换后的iHNMR图。
[0048] 图5为本发明实例所制备的沙库比曲二环己胺盐"CNMR图。
[0049] 图6为本发明实例所制备的沙库比曲二环己胺盐的HPLC图。
【具体实施方式】
[0050] 下面通过具体实施例，进一步描述本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商 品说明书选择。
[0051] 实施例1沙库比曲二环己胺盐的粗品的制备
[005引室溫（10~30°c)条件下，将4. 5g沙库比曲加至25血乙酸乙醋中，揽拌溶清后， 缓慢滴入1. 7g二环己胺，继续揽拌有固体析出，而后自然降溫至：TC保溫2小时后过滤，滤 饼用乙酸乙醋洗涂，真空干燥得到6.Og白色粉末，即为沙库比曲二环己胺盐的粗品。
[0053] 实施例2沙库比曲二环己胺盐的晶型的制备