二氢萘类化合物的固相合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属有机化学领域，具体涉及如下结构的二氢萘类化合物I的固相合成方法：
[0003] 式中 R1 = !!、一CN、一COOCH3;R2 = H、Ci-4 的烷基、一COOCH3;R3 = H、一 CH3、Ph、一 C6H4CH3、一C6H4OCH3、一C6H4CI、一C6H4Br ;R4 = H、Ci-6的烷基、Ph、一C6H4CH3、一C6H4OCH3、一 C6H4CI、一 C6H4COOCH3、一 C6H4NO2; R5 = H、一 OCH3、一 OBn; R6 = H、一 OCH3、一 Br。
【背景技术】
[0004] 自上世纪60年代初美国Syntex公司开发的萘类药物第一个产品萘普生问世以来， 其表现出高效低毒的长效解热、镇痛、抗炎等多种药理活性，目前已被全世界广泛使用。研 究表明包含有氢化萘环结构单元的化合物大多数具有解热、镇痛、抗炎等药理活性。为此， 构建多氢化萘环结构已成为当前设计合成各种高效低毒的解热、镇痛、抗炎药的研究热点。 在固相合成中，硒是较理想的连接基和聚合物试剂。由于碳一硒键的键能较弱，因而有机硒 化合物可作为重要的有机合成中间体使用，而且可以用多种方法对以硒为连接基的产物分 子与聚合物进行"切割"得到高纯度的目标分子。Nicolaou等(Chem. Commun. 1998,1947)以 廉价的1 %交联聚苯乙烯为原料制备出聚苯乙烯负载的硒基溴化物，并在较短时间内用其 制备出了一万多个苯并吡喃类化合物(J.Am.Chem. Soc. 2000，9954)。目前已知有多种方法 可以合成萘骨架。根据环合反应方式的不同，所有反应可暂分为3种类型的反应:分子内环 合、分子间环合、重排反应。现有固相合成技术构建二氢萘类化合物的方法极少，并且都存 在产率低的缺点。
【发明内容】
[0005] 本发明目的在于解决现有二氢萘类化合物的固相合成方法中产率低的问题，提供 一种新的二氢萘类化合物的固相合成方法。
[0006] 本发明方法的特征在于：
[0007] 所合成的化合物通式为1(下文同）：
[0009]式中 R1 = !!、一CN、一COOCH3;R2 = H、Ci-4 的烷基、一COOCH3;R3 = H、一 CH3、Ph、一 C6H4CH3、一 C6H4OCH3、一 C6H4CI、一 C6H4Br; R4 = H、Ci-6的烷基、Ph、一 C6H4CH3、一 C6H4OCH3、一 C6H4CI、一 C6H4COOCH3、一 C6H4NO2; R5 = H、一 OCH3、一 OBn; R6 = H、一 OCH3、一 Br;
[0010]在氮气保护下，I %交联聚苯乙烯负载的硒基溴试剂Π 在有机溶剂中与硼氢化钠 和烯丙基溴反应制备聚苯乙烯负载烯丙基硒醚m;在卤代烃有机溶剂中用氯代丁二酰亚胺 处理化合物m得到聚苯乙烯负载硒基丁二酰亚胺试剂IV;在三氟甲烷磺酸三甲基硅酯催化 下，试剂IV在卤代烃有机溶剂中，诱导反应物V中苯环的邻位C一H与分子内的碳一碳双键 发生分子内烯烃的硒芳化反应，生成3 -聚苯乙烯负载硒基一1，2,3,4一四氢萘VI，不经传 统柱层析分离，只需通过过滤和用不同溶剂洗涤中间体树脂VI;再将中间体树脂VI用分析 纯的有机溶剂浸泡，用氧化剂将VI氧化成硒氧化物，继而发生硒氧化物的顺式消除，然后通 过过滤和溶剂洗涤树脂，合并滤液和洗液，用有机溶剂萃取，干燥有机相，浓缩直接得到高 纯度的产物I;反应物Π 、m、IV、V、VI的结构式如下(下文同）：
[0012]对本发明方法进一步优化的技术方案是：
[0013]由化合物π制备化合物m时，化合物π与硼氢化钠的摩尔比为1:1.5~10. 〇，化合 物Π 与烯丙基溴的摩尔比为1:2.0~12.0,所用的有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰 胺、无水乙醇中的一种或一种以上，化合物Π 与有机溶剂的质量体积比为1:10~100，反应 温度为10~60°C，反应时间为6~72小时，后处理中洗涤树脂所用的溶剂为四氢呋喃、水、二 氯甲烷、乙醇、甲醇、乙醚、丙酮中的一种或一种以上；
[0014] 由化合物m制备化合物IV时，化合物m与氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:3~30，所 用的有机溶剂为干燥的&-2脂肪族卤代烃类，化合物m与有机溶剂的质量体积比为ι :ιο~ 100,反应温度为一 10~60°C，反应时间为2~72小时，后处理中洗涤树脂所用的溶剂为干燥 的&-2脂肪族卤代烃类；
[0015] 由化合物V制备化合物VI时，化合物IV与三氟甲烷磺酸三甲基硅酯的摩尔比为1: 0.05~1.5，化合物IV与化合物V的摩尔比为1:3~50，所用的有机溶剂为干燥的&一 2脂肪族 卤代烃类，化合物IV与有机溶剂的质量体积比为1:10~100，反应温度为一 80~0°C，反应时 间为6~48小时，有机溶剂为四氢呋喃、水、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙醚、丙酮中的一种或一 种以上；
[0016] 将化合物VI转化化合物I时，所用的氧化剂为质量体积比为30%的过氧化氢水溶 液，或间氯过氧苯甲酸，或高碘酸钠;化合物VI与氧化剂的摩尔比为1:10~40;所用的有机 溶剂为四氢呋喃或Ci-2脂肪族卤代烃类，化合物VI与有机溶剂的质量体积比为1:10~80;反 应温度为〇~70°C，反应时间为1~8小时;洗涤树脂所用的溶剂为&- 2脂肪族卤代烃类。
[0017] 以下对本发明方法做实质相同的另一种表述。
[0018] 本发明合成方法的路线如下：
[0020]本发明以1 %交联聚苯乙烯负载的硒基溴化物Π 和丙烯酸苯酯V为原料，合成的 具体步骤如下：
[0021 ] 1、氮气保护下，1 %交联聚苯乙烯负载的硒基溴化物Π 先后与硼氢化钠和烯丙基 溴反应制得聚苯乙烯负载的烯丙基硒醚m;
[0022] 2、聚苯乙烯负载的烯丙基硒醚m与N-氯代丁二酰亚胺反应制得聚苯乙烯负载硒 基丁二酰亚胺IV;
[0023] 3、在三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf)催化下，1 %交联聚苯乙烯负载的硒基丁二 酰亚胺IV在有机溶剂中溶胀后与烯烃V经过分子内环化反应制得聚合物负载的化合物VI;
[0024] 4、化合物VI在有机溶剂中溶胀并与氧化剂作用，发生氧化和顺式消除反应得到化 合物I。
[0025] 对上述步骤优化如下：
[0026]步骤1中，氮气保护下，1 %交联聚苯乙烯负载的硒基溴化物Π 经过硼氢化钠和烯 丙基化后制得聚苯乙烯负载的烯丙基硒醚m。1 %交联聚苯乙烯负载的硒基溴化物π可根 据Nicolaou等(Chem.Commun. 1998,1947)报道的方法合成，化合物Π 中每克树脂溴的含量 为0.9~1.25mmol;化合物Π 与硼氢化钠的摩尔比为1:1.5~10;化合物Π 与烯丙基溴的摩 尔比为1:2.0~12.0;所用的有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、无水乙醇;化合物 Π 与有机溶剂的质量体积比为1:10~100;反应温度为10~60°C，反应时间为6~72小时;后 处理中洗涤树脂所用的溶剂为四氢呋喃、水、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙醚、丙酮。该步骤中进 一步优选条件为：1 %交联聚苯乙烯负载的硒基溴化物Π 中每克树脂溴的含量为0.90~ 1.25mmol; Π 与硼氢化钠的摩尔比为1:1.5~10，与烯丙基溴的摩尔比为1:5~10;所用的有 机溶剂为N，N-二甲基甲酰和四氢呋喃的混合溶剂，其中N，N-二甲基甲酰和四氢呋喃的体 积比为1:3~8，化合物Π 与混合溶剂的质量体积比为1:10~100;反应温度为10~60°C，反 应时间为20~48小时;洗涤树脂所用的溶剂为四氢呋喃、水、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙醚、丙 酮。
[0027]步骤2中，聚苯乙烯负载的烯丙基硒醚m与N-氯代丁二酰亚胺反应制得聚苯乙烯 负载硒基丁二酰亚胺IV。化合物m与氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:3~30;所用的有机溶剂 为干燥的Ci-2脂肪族卤代烃类;化合物m与有机溶剂的质量体积比为1:1 〇~1 〇〇;反应温度 为一 10~60°C，反应时间为2~72小时；后处理中洗涤树脂所用的溶剂为干燥的&-2脂肪族 卤代烃类。该步骤中进一步优选条件为:聚苯乙烯负载的烯丙基硒醚m与N-氯代丁二酰亚 胺的摩尔比为1:5~10;所用的有机溶剂为C 1-S脂肪族卤代烃类，化合物m与有机溶剂的质 量体积比为1:10~50;反应温度为一 10~40°C，反应时间为2~12小时;洗涤树脂所用的溶 剂为干燥的Cl-2脂肪族卤代烃类。
[0028] 步骤3中，1 %交联聚苯乙烯负载的硒基丁二酰亚胺IV可根据在三氟甲磺酸三甲基 硅酯的催化下诱导烯烃V发生分子内环合，与此同时生成的1，2,3,4一四氢萘分子骨架通 过硒原子键连于聚合物上，得到聚合物负载的化合物VI。化合物m与三氟甲烷磺酸三甲基 硅酯的摩尔比为1:0.05~1.5;化合物m与化合物V的摩尔比为1:3~50;所用的有机溶剂 为干燥的Ci-2脂肪族卤代烃类;化合物m与有机溶剂的质量体积比为1:1 〇~1 〇〇;反应温度 为一 80~0°C，反应时间为6~48小时；洗涤树脂所用的溶剂为四氢呋喃、水、二氯甲烷、乙 醇、甲醇、乙醚、丙酮。该步骤中进一步优选条件为:化合物m与三氟甲磺酸三甲基硅酯摩尔 比为1:0.1~0.6;化合物m与化合物V摩尔比为1:5~10;所用的有机溶剂为C^ 2脂肪族卤 代烃类，化合物m与有机溶剂的质量体积比为1:10~50;反应温度为一 80~o°c，反应时间 为6~24小时;洗涤树脂所用的溶剂为四氢呋喃、水、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙醚、丙酮。
[0029] 步骤4中，化合物VI在有机溶剂中溶胀并被氧化剂氧化成硒氧化物，继而发生硒氧 化物的顺式消除反应得到化合物I。所用的氧化剂为30%过氧化氢水溶液，间氯过氧苯甲 酸，高碘酸钠;化合物VI与氧化剂的摩尔比为1:10~40;所用的有机溶剂为四氢呋喃，Ci-2脂 肪族卤代烃类;化合物VI与有机溶剂的质量体积比为1:10~80;反应温度为0~70°C，反应 时间为1~8小时;洗涤树脂所用的溶剂为&- 2脂肪族卤代烃类;有机相的干燥剂为无水硫酸 镁、无水硫酸钠。该步骤中进一步优选条件为:所用的有机溶剂为四氢呋喃，Cl-2脂肪族卤代 烃类，化合物VI与有机溶剂的质量体积比为1:10~40;所用的氧化剂为30 %过氧化氢水溶 液，间氯过氧苯甲酸，高碘酸钠，化合物VI与氧化剂的摩尔比为1:20~40;反应温度为0~40 °C，反应时间为1~6小时;洗涤树脂所用的溶剂为(^- 2脂肪族卤代烃类;有机相的干燥剂为 无水硫酸镁、无水硫酸钠。
[0030] 本发明的有益效果:克服了现有技术环化反应产率低的缺点，原料易得，产物产率 好，纯度高，操作简便，后处理简单，具有一定的工业应用前景。
[0031] 试验表明，本发明只要按如下步骤进行就能实现发明目的：在氮气保护下，1 %交 联聚苯乙烯负载的硒基溴试剂Π 在有机溶剂中与硼氢化钠和烯丙基溴反应制备聚苯乙烯 负载烯丙基硒醚m;在卤代烃有机溶剂中用氯代丁二酰亚胺处理化合物m得到聚苯乙烯负 载硒基丁二酰亚胺试剂IV;在三氟甲烷磺酸三甲基硅酯催化下，试剂IV在卤代烃有机溶剂 中，诱导反应物V中苯环的邻位c 一 η与分子内的碳一碳双键发生分子内烯烃的硒芳化反 应，生成3 -聚苯乙烯负载硒基一1，2,3,4一四氢萘VI，不经传统柱层析分离，只需通过过滤 和用不同溶剂洗涤中间体树脂VI;再将中间体树脂VI用分析纯的有机溶剂浸泡，用氧化剂 将VI氧化成硒氧化物，继而发生硒氧化物的顺式消除，然后通过过滤和溶剂洗涤树脂，合并 滤液和洗液，用有机溶剂萃取，干燥有机相，浓缩直接得到高纯度的产物I。因此，以下实施 例只是试验举例，而本发明的范围不受所举实施例的局限。
【具体实施方式】
[0032] 实施例1氮气保护下，将1%交联聚苯乙烯负载硒基溴