进一步优选的方案，上述制备方法中步骤2)所述加入晶种是指在AHU-377游 离酸溶液中加入同系结晶体，加入晶种量以AHU-377游离酸质量比的0. 1-20. 0%为佳，以 质量比的0. 5-5. 0%为最佳。可以理解，本领域技术人员也可以进一步增加晶种的加入量， 如分批次加入同样可以达到本技术所能达到的技术效果，得到同一晶体。因此，对加入晶种 的技术方案进行修改或者等同替换，其均应涵盖在本发明的精神之内。
[0036] 作为进一步优选的方案，本发明步骤3)所得到的AHU-377结晶型游离酸其粉末X 射线衍射图包括位于 23·70±0·2°，15·84±0·2°，20·84±0·2° 和 8·56±0·2°，的衍 射角（2 θ )处的峰。
[0037] 本发明第三方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效剂量的前述 AHU-377结晶型游离酸以及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0038] 本发明第四方面提供一种前述AHU-377结晶型游离酸、或包含治疗有效剂量的前 述AHU-377结晶型游离酸的药物组合物在制备治疗或预防与中性内肽酶有关的疾病、心血 管、抗高血压的药物中的用途。
[0039] 作为更进一步优选的方案，所述抗高血压的药物是指通过改善功效和具有更高的 相应率而产生了更有效的抗高血压治疗的药物，包括但不限于抗恶性高血压、原发性高血 压、肾血管性高血压、糖尿病性高血压、单纯收缩期高血压或其它继发性高血压药物。
[0040] 本发明第五方面提供一种前述AHU-377结晶型游离酸、或包含治疗有效剂量的前 述AHU-377结晶型游离酸的药物组合物在制备治疗或预防急慢性心衰如、充血性心衰、左 心室机能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齐、心房纤维颤动、心 房扑动或有害的血管重构药物中的用途。
[0041] 本发明第六方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效剂量的前述 AHU-377结晶型游离酸和血管紧张素 II (ATI)受体拮抗剂，以及药学上可接受的载体或赋 形剂。
[0042] 作为进一步优选的方案，所述血管紧张素 II拮抗剂选自洛沙坦、厄贝沙坦、奥美沙 坦、替米沙坦、缬沙坦、阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、氯沙坦、沙普利沙坦、依利沙坦、他 索沙坦、艾利沙坦或其可药用盐。
[0043] 作为更进一步优选的方案，所述血管紧张素 II拮抗剂选自缬沙坦、阿齐沙坦或其 可药用盐。
[0044] 本发明第七方面提供一种前述药物组合物在制备治疗或预防心肌梗塞及其后遗 症、动脉粥样硬化、心绞痛、糖尿病性或非糖尿病性肾机能不全、继发性醛固酮增多症、原发 性或继发性肺高血压、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白 尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管病、雷诺氏病、腔的增生、认知机能 障碍、青光眼或中风药物中的用途。
[0045] "药物组合物"表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受 的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以或其他组分例如生理学/药学上可接受的载 体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生 物活性。
[0046] 与现有技术相比，本发明具有一下优势：
[0047] 1)本发明提供一种新的AHU-377游离酸晶型，改善了结晶性，增加了溶解性，减少 了吸湿性以及提高了化学稳定性等。
[0048] 2)本发明结晶方法可操作性强，工艺成熟。
[0049] 3)本发明所得晶体利于药物应用，符合工业化生产需要。
【附图说明】
[0050] 图1为AHU-377游离酸晶型I的X射线粉末衍射图，横坐标为角度2 Θ (° )，纵坐 标为强度。
[0051] 图2为AHU-377游离酸晶型I的差示量热扫描图（DSC)图，横坐标为温度（°C )， 纵坐标位热流（W/g)。
[0052] 图3为AHU-377游离酸晶型I的热重分析（TGA)图，横坐标为温度（°C)，纵坐标 位为失重比例（％ )。
【具体实施方式】
[0053] 以下提供的具体实施例以及制备方法例将进一步举例说明本发明实施方案的特 定方面。下列实施例的范围将不以任何方式限制本发明的范围。
[0054] 方法和材料
[0055] AHU-377结晶型游离酸由它们的X射线粉末衍射图表征。因此，在具有使用Cu Κ α辐射(1,54 A)以反射方式操作的GADDS (-般面积衍射检测器系统）CS的Bruker D8DisC〇Ver X射线粉末衍射仪上采集所述化合物的X射线粉末衍射图。管电压和电流量 分别设置为40kV和40mA采集扫描。在3.0°至40°的2 Θ范围内扫描样品60秒的时期。 针对2 Θ表示的峰位置，使用刚玉标准品校准衍射仪。在通常是20°C-3(TC的室温下实施 所有分析。使用用于4. 1. 14T版WNT软件的GADDS，采集和积分数据。使用2003年发行的 具有9. 0. 0. 2版Eva的DiffracPlus软件，分析衍射图。XRH)样品的制备，通过是将样品至 于单晶硅片上，用玻璃片或等效物压样品粉末以确保样品的表面平坦并有适当的高度。然 后将样品支架放入Bruker XRH)仪器，并使用上文描述的仪器参数采集X射线粉末衍射图。 由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制 备物（例如样品高度）中的误差，（b)仪器误差，（c)校准差异，（d)操作人员误差（包括在 测定峰位置时出现的那些误差），和（e)物质的性质（例如优选的定向误差）。校准误差和 样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。一般地说，这个校准因子将使测量的 峰位置与预期的峰位置一致并且可以在预期的2 Θ值±0. 2°的范围中。
[0056] 本发明原料AHU-377游离酸是根据专利US5217996A报道制备方法而得，产物为油 状物。本发明实施例所得晶型的角度2 Θ (° )值和强度值（作为最高峰值的％ )已列入表 1中。
[0057] 实施例1
[0058] 称取200mg AHU-377游离酸（油状）置于20.0 mL玻璃瓶中，然后加入4mL甲基叔 丁基醚，搅拌溶清，缓慢加入正庚烷至出现浑浊（约5mL)，室温下（20-25°C)继续搅拌48 小时，固液分离得到AHU-377结晶型游离酸，其X射线粉末衍射图如图1所示。
[0059] 用差示量热扫描仪（DSC，型号TA Q2000)测量有AHU-377结晶型游离酸熔点。测 量条件为从室温加热到250°C，升温速率为10°C每分钟，加热在氮气气氛下进行，氮气流量 为20mL每分钟。AHU-377结晶型游离酸的DSC图如图2所示。AHU-377结晶型游离酸的熔 点（onset点）为：94. 3°C左右。
[0060] 用热重分析仪（TGA，型号TA Q500)测量AHU-377结晶型游离酸的热失重情况。测 量条件为从室温加热到300°C，升温速率为10°C每分钟，加热在氮气气氛下进行，氮气流量 为50mL每分钟。AHU-377结晶型游离酸的TGA图如图3所示。在KKTC以内几乎不失重， 因此可以判定AHU-377结晶型游离酸为无水晶型。
[0061] 实施例2
[0062] 称取50mg AHU-377游离酸（油状）置于2. OmL玻璃瓶中，然后加入0· 5mL乙酸异 丙酯，加热至50°C，搅拌溶清，缓慢加入5. OmL正己烷，然后降温至室温（20-25°C )，继续保 温搅拌48小时，固液分离得到AHU-377结晶型游离酸，其X射线粉末衍射图与图1 一致。
[0063] 实施例3
[0064] 称取50mg AHU-377游离酸（油状）置于2. OmL玻璃瓶中，然后加入0· 25mL甲苯， 加热至80°C，搅拌溶清，然后降温至室温（20-25°C )，缓慢加入2. O