mL无水乙醚，保温搅拌 48小时，固液分离得到AHU-377结晶型游离酸，其X射线粉末衍射图与图1 一致。
[0065] 实施例4
[0066] 称取50mg AHU-377游离酸（油状）置于2. OmL玻璃瓶中，然后加入0· 5mL甲基叔 丁基醚，加热至55-60°C，搅拌溶清，然后降温至室温（20-25°C )，继续保温搅拌48小时，固 液分离得到AHU-377结晶型游离酸，其X射线粉末衍射图与图1 一致。
[0067] 实施例5
[0068] 称取20mg AHU-377游离酸（油状）置于2. OmL玻璃瓶中，然后加入0· 5mL乙酸乙 酯，搅拌溶清，缓慢加入〇. 2mg实施例1晶体，室温下（20-25°C )继续搅拌24小时，固液分 离得到AHU-377结晶型游离酸，其X射线粉末衍射图与图1 一致。
[0069] 实施例6
[0070] 称取50mg AHU-377游离酸（油状）置于2. OmL玻璃瓶中，然后加入0· 5mL乙酸异 丙酯，加热至55-60°C，搅拌溶清，然后降温至室温（20-25°C )，缓慢加入0. 5mg实施例1晶 体，室温下（20-25°C)继续搅拌24小时，固液分离得到AHU-377结晶型游离酸，其X射线粉 末衍射图与图1 一致。
[0071] 实施例7
[0072] 称取20mg AHU-377游离酸（油状）置于20.0 mL玻璃瓶中，然后加入2mL甲基叔 丁基醚，溶解得到澄清溶液，备用。取2mg实施例1晶体，混悬在10mL正庚烷中，将AHU-377 甲基叔丁基醚溶液缓慢滴加至正庚烷溶液中，滴加约1小时，边加边搅拌，固液分离得到 AHU-377结晶型游离酸，其X射线粉末衍射图与图1 一致。
[0073] 最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明， 尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对 发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应
【主权项】
1. 一种AHU-377结晶型游离酸，其X射线粉末衍射图包括位于 23·70±0·2°，15·84±0·2°，20·84±0·2° 和 8·56±0·2°，的衍射角（2Θ)处的峰； 优选其X射线粉末衍射图还包括位于17. 06±0. 2°，25. 98±0. 2° ,18. 01 ±0.2° ,9. 42 ±0.2°和26.91±0.2°的衍射角（2Θ)处的峰；更优选其X射线粉末衍射图进一步还 包括位于 34·70±0·2°，21·83±0·2°，25·69±0·2°，25·33±0·2°，11·67±0·2° 和 26. 24±0. 2°的衍射角（2 θ )处的峰；最优选其X射线粉末衍射图与图1中显示的衍射角 (2 Θ )处的峰基本上相同。2. 制备如权利要求1所述的AHU-377结晶型游离酸的方法，其特征在于，包括如下步 骤， 1) 将AHU-377游离酸溶解在合适的有机溶剂中； 2) 降低溶液体系温度，和/或加入晶种，和/或加入适量反溶剂至溶液出现浑浊，析 晶； 3) 固液分离得到AHU-377结晶型游离酸。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤， 1) 将AHU-377游离酸在常温或加热状态下溶解在合适的有机溶剂中； 2) 降低步骤1)中溶液体系的温度，和/或加入晶种，析晶； 3) 固液分离得到AHU-377结晶型游离酸。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤， 1) 将AHU-377游离酸溶解在合适的有机溶剂中； 2) 将步骤1)中的溶液滴与反溶剂相混合； 3) 固液分离得到AHU-377结晶型游离酸； 优选的，步骤2)中与反溶剂相混合之前在反溶剂中预先加入AHU-377结晶型游离酸晶 种。5. 根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述合适的有机 溶剂为选自卤醚类、环醚类、酯类、卤代烷烃、苯类有机溶剂或其混合物；优选自乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其 组合物，更优选自乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚或其组合物。6. 根据权利要求2或权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述反溶剂选 自正庚烷、正己烷、异辛烷、戊烷、环己烷、环戊烷、乙醚或其组合物；优选自正庚烷、正己烷、 环己烷、乙醚或其组合物。7. 根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述加入晶 种是指在AHU-377游离酸溶液中加入同系结晶体，加入晶种量为AHU-377游离酸质量比的 0· 1-20. 0%，优选自质量比的0· 5-5. 0%。8. 根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所得到的AHU-377 结晶型游离酸其X射线粉末衍射图包括位于23. 70±0. 2°，15. 84±0. 2°，20. 84±0. 2° 和8· 56±0· 2°，的衍射角（2 θ )处的峰。9. 一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含治疗有效剂量的如权利要求1所 述的AHU-377结晶型游离酸以及药学上可接受的载体或赋形剂。10. 根据权利要求1所述的AHU-377结晶型游离酸、或权利要求9所述的药物组合物在 制备治疗或预防与中性内肽酶有关的疾病、心血管、抗高血压的药物中的用途；所述抗高血 压的药物优选自抗恶性高血压、原发性高血压、肾血管性高血压、糖尿病性高血压、单纯收 缩期高血压或其它继发性高血压药物；以及制备治疗或预防急慢性心衰或有害的血管重构 药物中的用途，优选的，所述急慢性心衰选自充血性心衰、左心室机能障碍、肥厚性心肌病、 糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齐、心房纤维颤动、心房扑动。11. 根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含血管紧张 素 II受体拮抗剂。12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述血管紧张素 II拮抗剂选自 洛沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、氯沙坦、 沙普利沙坦、依利沙坦、他索沙坦、艾利沙坦或其可药用盐；优选自缬沙坦、阿齐沙坦或其可 药用盐。13. -种根据权利要求9U1-12中任一项所述的药物组合物在制备治疗或预防心肌梗 塞及其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛、糖尿病性或非糖尿病性肾机能不全、继发性醛固酮 增多症、原发性或继发性肺高血压、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发 性肾病的蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管病、雷诺氏病、腔的 增生、认知机能障碍、青光眼或中风药物中的用途。
【专利摘要】本发明公开了AHU-377结晶型游离酸及其制备方法和应用。AHU-377结晶型游离酸，其X射线粉末衍射图包括位于23.70±0.2°,15.84±0.2°,20.84±0.2°和8.56±0.2°,的衍射角(2θ)处的峰；优选其X射线粉末衍射图还包括位于17.06±0.2°,25.98±0.2°,18.01±0.2°,9.42±0.2°和26.91±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。本发明改善了AHU-377理化性质，例如改善了结晶性，增加了溶解性，减少了吸湿性，增强了工艺可操作性，提高了化学稳定性，具有广阔的应用前景。
【IPC分类】A61P9/10, A61P9/00, A61P3/10, A61P13/12, A61K31/22, A61P27/02, C07C233/47, A61P9/12, A61P25/28, A61P27/06, C07C231/24, A61P17/00, A61P25/06
【公开号】CN105622452
【申请号】CN201410426985
【发明人】李响, 张磊
【申请人】上海翰森生物医药科技有限公司, 江苏豪森药业集团有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2014年8月27日