品，类白色固体1. 30g。
[0031] 实施例7
[0032] 结晶工艺为5g粗品加入4倍的良溶剂（V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液澄 清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至〇. 05-0. 5g/ml的浓缩 液，滴加3倍的不良溶剂（V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶剂石 油醚淋洗，在30-70°C减压干燥后得产品，类白色固体1. 24g。
[0033] 实施例8
[0034] 结晶工艺为5g粗品加入6倍的良溶剂（V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液澄 清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至〇. 05-0. 5g/ml的浓缩 液，滴加10倍的不良溶剂（V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶剂 石油醚淋洗，在30-70°C减压干燥后得产品，类白色固体1. 26g。
[0035] 实施例9
[0036] 结晶工艺为5g粗品加入10倍的良溶剂（V/W)二氯甲烷，升温到固体溶解到溶液 澄清，加入活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至〇. 05-0. 5g/ml的浓 缩液，滴加20倍的不良溶剂（V/W)甲基异丁基甲酮，自然降温到室温，抽滤，滤饼用不良溶 剂石油醚淋洗，在30-70°C减压干燥后得产品，类白色固体1. 15g。
[0037] 实施例10
[0038] 在5g粗品加入3倍的良溶剂（V/W)四氢呋喃，升温到固体溶解到溶液澄清，加入 活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至〇. 05-0. 5g/ml的浓缩液，降 温至〇°C~10°C，析晶、过滤、干燥得到类白色固体1. 58g。
[0039] 实施例11
[0040] 在5g粗品加入20倍的良溶剂（V/W)四氢呋喃，升温到固体溶解到溶液澄清，加入 活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至〇. 05-0. 5g/ml的浓缩液，降温 至0°C~10°C，析晶、过滤、干燥得到类白色固体2. 02g。
[0041] 实施例12
[0042] 在5g粗品加入35倍的良溶剂（V/W)四氢呋喃，升温到固体溶解到溶液澄清，加入 活性炭，搅拌过滤，滤饼用热的良溶剂甲醇淋洗，减压浓缩至〇. 05-0. 5g/ml的浓缩液，降温 至0°C~10°C，析晶、过滤、干燥得到类白色固体2. 12g。
[0043] 本发明的实施例1-12分别经过60°C、高湿（RH92. 5% )及光照30天的降解试验， 40°C加速3月试验显示其外观、熔点、水分与含量各指标均无明显变化，HPLC纯度依然在 99%以上，表明原料药稳定性较好。
[0044] 实验例1
[0045] 观察肺动脉高压（PAH)大鼠模型肺组织肺动脉血管重构和新生以及马西替坦（实 施例1)与肺动脉压力的关系。
[0046] 研究方法
[0047] 1.选用50只健康雄性Wistar大鼠，随机将其分为空白组、模型组。其中空白组 10只，模型组40只。模型组随机平均分为7d组、14d组、21d组及28d组，每组10只， 均经腹腔注射马西替坦（实施例l)25mg/Kg ;空白组Wistar大鼠经腹腔注射等体积生理盐 水。
[0048] 2.模型组分别于7、14、21、28(1取材，空白组于28(1取材。分别测量各组大鼠平均 右心室压力（RVSP)、计算右心室肥厚指数（RVHI):大鼠麻醉后开胸经右颈总静脉测量右心 室压力；测量完成后即心室取血而后摘取心脏，分离右心室游离壁，室间隔和左心室，以 右心室游离壁和室间隔及左心室的重量之比[RVHI = RVAL+S)]来表示右心室肥厚程度。
[0049] 研究结果
[0050] 1.肺组织大体标本观察：空白组大鼠肺组织色泽白中带粉，表面完整平滑；模型 组大鼠肺组织随着时间的延长色泽白中带粉，表面完整平滑。
[0051] 2.右心室压力及右心室肥厚指数：模型组大鼠在7d时检测到的右心室收缩压较 空白组有所下降，14d时检测到明显升高的压力，实验数据表明右心室收缩压随病情发展 表现出不断下降的趋势；与此类似，右心室肥厚指数也表现出了相同的趋势。
[0052] 研究结论
[0053] 模型组大鼠在注射马西替坦后，随着病程的进展右心室压力和右心肥厚指数呈 不断下降的趋势。第2周时出现较为明显的升高，而第3周时右心室压力和右心肥厚指数 明显加重，同时随着病情进展肺动脉重构日趋严重，表明MCT诱导大鼠肺动脉高压模型构 建成功。本发明的马西替坦作为一种口服的ETA和ETB双重拮抗剂，不仅与肺动脉重构有 着密切的联系，还起到了一定的促进作用，本研究为肺动脉高压的发病机制和治疗开拓了 新的思路。
【主权项】
1. 一种N-[5-(4-溴苯基）-6-[2-[ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν'-丙 基磺酰胺化合物，其特征在于其X-射线粉末衍射图在反射角2 Θ约为11. 3±0. 2， 12. 9±0· 2, 15. 9±0· 2, 18. 0±0· 2,，18. 5±0· 2, 19. 9±0· 2,21· 9±0· 2,23· 3±0· 2， 25. 3 ±0. 2, 26. 6 ±0. 2处有特征吸收峰。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于具有与附图1类似图谱。3. 权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于在约0°C~约65°C温度下，从 包含约〇· 〇5g/mL~约0· 5g/mL的N-[5_(4-溴苯基）_6-[2-[ (5-溴-2-啼陡基）氧]乙氧 基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺的有机溶剂中结晶得到。4. 权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于在约0°C~约65°C温度下，从 包含约〇· 〇5g/mL~约0· 5g/mL的N-[5_(4-溴苯基）_6-[2-[ (5-溴-2-啼陡基）氧]乙氧 基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰胺在醇、醋酸酯、氯代烷溶液中滴加 C5 s烷烃或C5 6醚或石油 醚结晶得到。5. 根据权利要求4所述方法，其特征在于所述C5 s烷烃选自戊烷、己烷、庚烷或辛烷中 的一种或多种。6. 根据权利要求4所述方法，其特征在于所述C5 6醚为异丙醚或甲基叔丁基醚。7. -种N- [5- (4-溴苯基）-6- [2- [ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙 基磺酰胺化合物，其特征在于是于在约〇°C~约65°C温度下，从包含约0. 05g/mL~约0. 5g/ mL的N- [5- (4-溴苯基）-6- [2- [ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺 酰胺的醇、醋酸酯、氯代烷溶液中结晶得到。8. -种Ν- [5- (4-溴苯基）-6- [2- [ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙 基磺酰胺化合物，其特征在于是在约〇°C~约65°C温度下，从包含约0. 05g/mL~约0. 5g/mL 的N- [5- (4-溴苯基）-6- [2- [ (5-溴-2-嘧啶基）氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν' -丙基磺酰 胺的乙醇溶液中，滴加己烷结晶得到。9. 权利要求1-2或7-8所述化合物制备治疗肺动脉高压药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种理化性质稳定的N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Nˊ-丙基磺酰胺化合物。
【IPC分类】A61P11/00, A61P9/12, C07D239/47
【公开号】CN105622523
【申请号】CN201410586345
【发明人】易仕东, 汪东海, 万华, 冯卫, 何志均, 王利
【申请人】四川海思科制药有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2014年10月28日