一种1,3-二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及化学工业或制药领域，具体的说是一种1,3?二氯?2?乙酰基甲氧基丙烷的制备工艺，其在1,3?二氯?2?乙酰基甲氧基丙烷的传统制备工艺中加入了原料回收利用工艺，首先对醋酐进行回收，后通过对醋酐和副产物乙酸?1,3?二氯异丙酯的混合物中加入乙醇，合成乙酸乙酯，使得副产物中的醋酐反应完毕，为副产物水解提供了好的条件，在蒸馏完乙酸乙酯以后得到不含醋酐的副产物，这时候加入碱，将副产物进行水解，得到粗品的1,3＝二氯甘油，经过精馏，1,3?二氯甘油又可以作为起始原料进行生产，这样极大的降低了成本和环境污染，使得废料得到充分的利用和经济效益。
【专利说明】
一种1 ,3-二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的制备工艺
技术领域
[0001] 本发明涉及化学工业或制药领域，具体的说是一种1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙 烷的制备工艺。
【背景技术】
[0002] 1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷是抗病毒原料药更昔洛韦的主要中间体，在国内、 国际均有较大市场，目前在1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的制备工艺中，一般都采用二氯 甘油、多聚甲醛、醋酐、浓硫酸作为主要的原材料，进行1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的合 成，其中现有技术中最为常用的几种合成工艺如下：
[0003] ( - )将二氯甘油投入反应釜中，开搅拌，加入多聚甲醛、对甲苯磺酸；1小时内缓慢 升温至80°C，并在85±5°C保温反应3~5小时;从高位槽加入苯，升温进行回流分水，分水时 间24小时，此时分水器中仍有少量水珠;常压蒸馏回收苯到内温130°C，然后减压蒸馏回收 二氯甘油，蒸至内温约130°C，直至基本无二氯甘油蒸出为止;冷却至60°C以下，从高位槽加 入95%乙醇或母液，升温回流30分钟，然后缓慢冷却至0~5°C，使产品缩醛结晶完全，离心 甩干，用适量乙醇浇洗，继续甩干。
[0004] (二)将反应釜洗净烘干，投入缩醛;升温至70°C，减压蒸除乙醇至釜温120°C并保 温抽吸30分钟；冷却至50°C，吸入醋酐、硫酸；升温至80°C，80±5°C保温反应8小时；保温完 毕后，加入乙酸钾或乙酸钠中和硫酸，搅拌30分钟；减压蒸馏回收未反应的醋酐至内温120 ~125°C，气温95°C，残液冷却至30°C转移至分馏釜，控制适当的回流比，蒸除前馏分和中馏 分，再收集正馈分（116°C/25mmHg, 106°C/5mmHg, 110°C/12mmHg)。
[0005] (三)于洁净干燥反应釜中，加入1.3-二氯-2-丙醇、多聚甲醛、硫酸，缓慢升温，于2 小时升温至96-98Γ，保温2小时，保温毕，降温到10°C开始滴加醋酐，温度保持在15-20Γ， 加毕，升温于35-40°C保温10小时，加入醋酸钾，搅拌，真空回收醋酐至100°C，降温至20°C， 过滤，滤液抽入精馏釜中，收集115°C/10mmHg状态下蒸出的馏纷，即得重量收率80 %，含量 2 95%的2-乙酰氯基甲氧基-1.3-二氯丙烷。该项技术在申请号为201110253654.1的一项 中国专利中有所体现。
[0006] 上述的几种制备工艺中，在实际生产中均面临原料利用率和产品收率低下的问 题，且上述的制备工艺中均为提及对原材料的回收利用，致使采用上述方式在加工生产中， 易导致成本高，环境污染严重的缺陷。鉴于此，本发明提供了一种1，3_二氯-2-乙酰基甲氧 基丙烷的制备工艺，其在1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的传统制备工艺中加入了原料回 收利用工艺，首先对醋酐进行回收，后通过对醋酐和副产物乙酸-1，3-二氯异丙酯的混合物 中加入乙醇，合成乙酸乙酯，乙酸乙酯的沸点比副产物沸点低很多，并且使得副产物中的醋 酐反应完毕，为副产物水解提供了好的条件，在蒸馏完乙酸乙酯以后得到不含醋酐的副产 物，这时候加入碱，将副产物进行水解，得到粗品的1，3 =二氯甘油，经过精馏，1，3-二氯甘 油又可以作为起始原料进行生产，这样极大的降低了成本和环境污染，使得废料得到充分 的利用和经济效益。
[0007] 在本发明中，常见的技术用语解释如下，mmHg即毫米水银柱的缩写，又称为毫米汞 柱，简称毫米(mm)，是直接用水银柱高度的毫米数表示压强、压力值的单位，其原理是以汞 柱所产生的静压力来平衡大气压力P，因而汞柱的高度就可以度量大气压力的大小，在实验 室，通常用毫米汞柱(mmHg)作为大气压力的单位。回流比是指回流量Lo与塔顶产品D之比， 即：R = Lo/D回流比的大小是根据各组分分离的难易程度（即相对挥发度的大小）以及对产 品质量的要求而定。
【发明内容】
[0008] 为了弥补现有技术的不足，本发明提供了一种1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的 制备工艺，其在1，3-二氯_2_乙酰基甲氧基丙烷的制备过程中能够提尚原料利用率和广品 收率，降低了 1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的制备成本，减少了环境污染。
[0009] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:一种1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙 烷的制备工艺，其特征在于:该工艺的具体步骤如下：
[001 0] a.按重量比提取以下物质，二氯甘油、多聚甲醛、浓硫酸，投入于搪瓷计量罐A中， 打开夹套蒸汽加热升温至75-85Γ，保温3小时，此过程中进行的化学反应如下式所示：
[0011] V I ι:_ν. I
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[0012] b.向搪瓷计量罐内抽入过量醋酐，保持内温10小时加完醋酐，后搅拌保温8小时， 此过程中进行的化学反应如下式所示：
[0013]
[0014] c.搅拌完成后，用乙酸钠中和搪瓷计量罐中反应物至PH4-5，分次抽入精馏釜A中， 先用水冲栗蒸去_〇.〇96Mpa，内温控制在100°C以下进行馏分，分馏出物质A，此步中只是将 物质A大部分蒸馏出来；
[0015] d.分馏完成后，再加开二级罗茨栗，控制75°C《内温<83°C/750mmHg的条件下，打 回流比，蒸去中馏分，蒸馏出物质B，将物质B加入搪瓷计量罐B中，接着向搪瓷计量罐中加入 乙醇，后在搅拌的过程中滴加碱性溶液，滴加完成后搅拌2小时，搅拌完成后抽入精馏釜B 中，先用水冲栗蒸去-0. 〇96Mpa，内温控制在78-85°C之间，进行分馏，分馏出物质C，分馏完 成后，控制175°C <内温< 180°C/750mmHg的条件下，不打回流比，分馏出物质D，此过程中进 行的化学反应如下式所示：
[0016] (1)加入乙醇之后主要发生的化学反应
[0017]
[0018] 加入乙醇之后同时伴随发生的化学反应
[0019] \.Λ \-^\..y· I
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[0020] (2)加入碱性溶液之后发生的化学反应
[0021]
[0022] e.物质A返回b步骤中继续使用，物质D返回a步骤中继续使用；
[0023] f.最后，控制84°C <内温< 125°C/750mmHg的条件下，不打回流比，分馏出物质即 为1,3-二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷；
[0024]其中：所述的A液为醋酐；所述的物质B为醋酐和乙酸-1，3-二氯异丙酯的混合物 质;所述的物质C为乙酸乙酯;所述的物质D为二氯甘油;所述的副产物乙酸-1，3-二氯异丙 酯在碱性环境下被水解为二氯甘油，作为原料继续使用;步骤d中所述的碱性溶液为NaOH溶 液、Κ0Η溶液中的一种。
[0025]本发明的有益效果是:本发明提供了一种1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的制备 工艺，其在1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的传统制备工艺中加入了原料回收利用工艺，首 先对醋酐进行回收，后通过对醋酐和副产物乙酸-1，3-二氯异丙酯的混合物中加入乙醇，合 成乙酸乙酯，乙酸乙酯的沸点比副产物沸点低很多，并且使得副产物中的醋酐反应完毕，为 副产物水解提供了好的条件，在蒸馏完乙酸乙酯以后得到不含醋酐的副产物，这时候加入 碱，将副产物进行水解，得到粗品的1，3 =二氯甘油，经过精馏，1，3-二氯甘油又可以作为起 始原料进行生产，这样极大的降低了成本和环境污染，使得废料得到充分的利用和经济效 益。
【具体实施方式】
[0026]为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结 合实施方式，进一步阐述本发明。
[0027] 实施例1
[0028] 按重量比提取以下物质，二氯甘油226Kg、多聚甲醛50Kg、浓硫酸0.6L，投入于搪瓷 计量罐A中，打开夹套蒸汽加热升温至75-85°C，保温3小时;然后向搪瓷计量罐内抽入过量 醋酐，保持内温10小时加完醋酐260L，后搅拌保温8小时;搅拌完成后，用乙酸钠中和搪瓷计 量罐中反应物至PH4-5,分次抽入精馏釜A中，先用水冲栗蒸去-0.096Mpa，内温控制在100°C 以下进行馏分，分馏出多余醋酐;分馏完成后，再加开二级罗茨栗，控制75°C <内温<83°C/ 750mmHg的条件下，打回流比，蒸去中馏分，蒸馏出醋酐和乙酸-1，3-二氯异丙酯的混合物， 将该混合物加入搪瓷计量罐B中，接着向搪瓷计量罐中加入乙醇，后在搅拌的过程中2mol/L 的NaOH溶液200L，滴加完成后，搅拌2小时，搅拌完成后抽入精馏釜B中，先用水冲栗蒸去- 0.096Mpa，内温控制在78-85°C之间，进行分馏，分馏出乙酸乙酯，分馏完成后，控制175°C < 内温<180°C/750mmHg的条件下，不打回流比，分馏出物质二氯甘油;醋酐返回b步骤中继续 使用，二氯甘油返回a步骤中继续使用；最后，控制84°C <内温< 125°C/750mmHg的条件下， 不打回流比，分馏出物质即为1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷，称量后得重量372.7kg，通过 二氯甘油计算收率为92.72 %。
[0029] 实施例2
[0030] 按重量比提取以下物质，二氯甘油113Kg、多聚甲醛20Kg、浓硫酸0.6L，投入于搪瓷 计量罐A中，打开夹套蒸汽加热升温至75-85°C，保温3小时;然后向搪瓷计量罐内抽入过量 醋酐，保持内温10小时加完醋酐180L，后搅拌保温8小时;搅拌完成后，用乙酸钠中和搪瓷计 量罐中反应物至PH4-5,分次抽入精馏釜A中，先用水冲栗蒸去-0.096Mpa，内温控制在100°C 以下进行馏分，分馏出多余醋酐;分馏完成后，再加开二级罗茨栗，控制75°C <内温<83°C/ 750mmHg的条件下，打回流比，蒸去中馏分，蒸馏出醋酐和乙酸-1，3-二氯异丙酯的混合物， 将该混合物加入搪瓷计量罐B中，接着向搪瓷计量罐中加入乙醇，后在搅拌的过程中2mol/L 的NaOH溶液150L，滴加完成后，搅拌2小时，搅拌完成后抽入精馏釜B中，先用水冲栗蒸去- 0.096Mpa，内温控制在78-85°C之间，进行分馏，分馏出乙酸乙酯，分馏完成后，控制175°C < 内温<180°C/750mmHg的条件下，不打回流比，分馏出物质二氯甘油;醋酐返回b步骤中继续 使用，二氯甘油返回a步骤中继续使用；最后，控制84°C <内温< 125°C/750mmHg的条件下， 不打回流比，分馏出物质即为1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷，称量后得重量187.2kg，通过 二氯甘油计算收率为93.14%。
[0031] 实施例3
[0032] 按重量比提取以下物质，二氯甘油170Kg、多聚甲醛40Kg、浓硫酸0.6L，投入于搪瓷 计量罐A中，打开夹套蒸汽加热升温至75-85°C，保温3小时;然后向搪瓷计量罐内抽入过量 醋酐，保持内温10小时加完醋酐220L，后搅拌保温8小时;搅拌完成后，用乙酸钠中和搪瓷计 量罐中反应物至PH4-5,分次抽入精馏釜A中，先用水冲栗蒸去-0.096Mpa，内温控制在100°C 以下进行馏分，分馏出多余醋酐;分馏完成后，再加开二级罗茨栗，控制75°C <内温<83°C/ 750mmHg的条件下，打回流比，蒸去中馏分，蒸馏出醋酐和乙酸-1，3-二氯异丙酯的混合物， 将该混合物加入搪瓷计量罐B中，接着向搪瓷计量罐中加入乙醇，后在搅拌的过程中2mol/L 的Κ0Η溶液180L，滴加完成后，搅拌2小时，搅拌完成后抽入精馏釜B中，先用水冲栗蒸去- 0.096Mpa，内温控制在78-85°C之间，进行分馏，分馏出乙酸乙酯，分馏完成后，控制175°C < 内温<180°C/750mmHg的条件下，不打回流比，分馏出物质二氯甘油;醋酐返回b步骤中继续 使用，二氯甘油返回a步骤中继续使用；最后，控制84°C <内温< 125°C/750mmHg的条件下， 不打回流比，分馏出物质即为1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷，称量后得重量277.2kg，通过 二氯甘油计算收率为91.68%。
[0033] 实施例4
[0034] 按重量比提取以下物质，二氯甘油226Kg、多聚甲醛50Kg、浓硫酸0.6L，投入于搪瓷 计量罐A中，打开夹套蒸汽加热升温至75-85°C，保温3小时;然后向搪瓷计量罐内抽入过量 醋酐，保持内温10小时加完醋酐260L，后搅拌保温8小时;搅拌完成后，用乙酸钠中和搪瓷计 量罐中反应物至PH4-5,分次抽入精馏釜A中，先用水冲栗蒸去-0.096Mpa，内温控制在100°C 以下进行馏分，分馏出多余醋酐;分馏完成后，再加开二级罗茨栗，控制75°C <内温<83°C/ 750mmHg的条件下，打回流比，蒸去中馏分，蒸馏出醋酐和乙酸-1，3-二氯异丙酯的混合物， 将该混合物加入搪瓷计量罐B中，接着向搪瓷计量罐中加入乙醇，后在搅拌的过程中2mol/L 的KOH溶液200L，滴加完成后，搅拌2小时，搅拌完成后抽入精馏釜B中，先用水冲栗蒸去- 0.096Mpa，内温控制在78-85°C之间，进行分馏，分馏出乙酸乙酯，分馏完成后，控制175°C < 内温<180°C/750mmHg的条件下，不打回流比，分馏出物质二氯甘油;醋酐返回b步骤中继续 使用，二氯甘油返回a步骤中继续使用；最后，控制84°C <内温< 125°C/750mmHg的条件下， 不打回流比，分馏出物质即为1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷，称量后得重量375.4kg，通过 二氯甘油计算收率为93.38 %。
[0035]以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该 了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中的描述的只是说明本发明的 原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改 进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物 界定。
【主权项】
1. 一种1，3-二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的制备工艺，其特征在于:该工艺的具体步骤如 下： a. 按重量比提取以下物质，二氯甘油、多聚甲醛、浓硫酸，投入于搪瓷计量罐A中，打开 夹套蒸汽加热升温至75-85°C，保温3小时； b. 向搪瓷计量罐内抽入过量醋酐，保持内温10小时加完醋酐，后搅拌保温8小时； c. 搅拌完成后，用乙酸钠中和搪瓷计量罐中反应物至PH4-5，分次抽入精馏釜A中，先用 水冲栗蒸去-〇. 〇96Mpa，内温控制在100°C以下进行馏分，分馏出物质A; d. 分馏完成后，再加开二级罗茨栗，控制75°C <内温<83°C/750mmHg的条件下，打回流 比，蒸去中馏分，蒸馏出物质B，将物质B加入搪瓷计量罐B中，接着向搪瓷计量罐中加入乙 醇，后在搅拌的过程中滴加碱性溶液，滴加完成后搅拌2小时，搅拌完成后抽入精馏釜B中， 先用水冲栗蒸去-〇. 〇96Mpa，内温控制在78-85°C之间，进行分馏，分馏出物质C，分馏完成 后，控制175°C《内温< 180°C/750mmHg的条件下，不打回流比，分馏出物质D; e. 物质A返回b步骤中继续使用，物质D返回a步骤中继续使用； f. 最后，控制84°C <内温< 125°C/750mmHg的条件下，不打回流比，分馏出物质即为1， 3-二氯-2_乙酰基甲氧基丙烷。2. 根据权利要求1所述的一种1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的制备工艺，其特征在 于:所述的A液为醋酐。3. 根据权利要求1所述的一种1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的制备工艺，其特征在 于:所述的物质B为醋酐和乙酸-1，3-二氯异丙酯的混合物质。4. 根据权利要求1所述的一种1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的制备工艺，其特征在 于:所述的物质C为乙酸乙酯。5. 根据权利要求1所述的一种1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的制备工艺，其特征在 于:所述的物质D为二氯甘油。6. 根据权利要求1所述的一种1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的制备工艺，其特征在 于:所述的副产物乙酸-1，3-二氯异丙酯在碱性环境下被水解为二氯甘油，作为原料继续使 用。7. 根据权利要求1所述的一种1，3_二氯-2-乙酰基甲氧基丙烷的制备工艺，其特征在 于:步骤d中所述的碱性溶液为NaOH溶液、KOH溶液中的一种。
【文档编号】C07C27/02GK105837440SQ201610226969
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月13日
【发明人】张小顺
【申请人】安徽海康药业有限责任公司