一种低成本的4-甲基-5-烷氧基噁唑的环保制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种低成本的4-甲基-5-烷氧基曠挫的环保制备方法，属于维生素Be 中间体化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 目前维生素Be (简称VBe)工业合成的一般为化唉醇盐酸盐，现有技术多采用曠挫 法合成，4-甲基-5-烷氧基曠挫是曠挫法合成维生素Be的重要中间体。目前4-甲基-5-烧 氧基曠挫的制备方法主要有两大类：
[0003] 一、利用2-氨基丙酸己醋经甲酯化制备N-甲酯基-2-氨基丙酸己醋，经过五氧化 二磯或其它脱水剂成环而得。但是该方法成环消耗大量五氧化二磯，废水量大，并且收率偏 低，成本高，不利于工业化放大。二、由草酸、2-氨基丙酸、己醇和苯或甲苯脱水制备N-己 氧草酷基-2-氨基丙酸己醋，再经=氯氧磯-=己胺-甲苯成环制备2-己氧幾基-4-甲 基-5-己氧基曠挫，氨氧化钢水解、盐酸酸化制备4-甲基-5-己氧基曠挫-2-甲酸，再脱駿 制备4-甲基-5-己氧基曠挫。该方法生产周期较长，操作不便，并且产生大量含磯废水，对 环境污染严重。CN102321043A提供一种4-甲基-5-己氧基-曠挫的制备方法，W N-己氧 草酷丙氨酸己醋为初始原料在环合脱水剂氯氧磯/=己胺/二甲基甲酯胺）作用下的 环合反应，将反应物料水解，分层；有机层调抑值12~14,蒸馈出己醇，再调抑值2. 0~ 3. 0 ;升温至65°C脱駿，再用碱调抑值8. 0~10. 0,经氯仿萃取后，有机层用无水硫酸钢 干燥，常压蒸馈氯仿，得4-甲基-5-己氧基-曠挫。该方法虽然不使用有毒性的甲苯， 但是仍然产生大量含磯废水。此外，CN102964311A公开了一种合成4-甲基-5-烷氧基曠 挫的方法，所述方法利用1，1-二烷氧基丙酬与己酷面反应，生成1-烷氧基-1-面代丙酬， 然后1-烷氧基-1-面代丙酬与甲酯胺发生环合反应生成4-甲基-5-烷氧基曠挫。所用原 料1，1-二烷氧基丙酬价格较高，不易获得，不利于生产成本控制；另外1-烷氧基-1-面代 丙酬和甲酯胺反应之后需要中和脱去的氯化氨，仍有废水产生。
[0004] 综上，研发简便环保、经济有效的4-甲基-5-烷氧基曠挫低成本制备方法，对提高 我国VBe工业生产水平有非常重要的意义。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术的不足，本发明提供一种低成本的4-甲基-5-烷氧基曠挫的环保制 备方法。
[0006] 本发明的技术方案如下：
[0007] 一种低成本的4-甲基-5-烷氧基曠挫的环保制备方法，W硝基己烧为初始原料， 在醇钢碱存在下、于溶剂中先与二氧化碳反应，再依次与烷基化试剂、甲酯化试剂分别进行 烷基化、甲酯化反应生成1-烷氧基-1-甲酯氧基-2-硝基丙締（II )，反应液过滤除去无机 盐，然后在氨化催化剂作用下氨化关环得到4-甲基-5-烷氧基曠挫（I )。优选的，所述 4-甲基-5-烷氧基曠挫为4-甲基-5-甲氧基曠挫、4-甲基-5-己氧基曠挫。本发明反应 式如下：
[000引
【主权项】
1. 一种4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，以硝基乙烷为初始原料，在碱存在下、于溶 剂中先与二氧化碳反应，再依次与烷基化试剂、甲酰化试剂分别进行烷基化、甲酰化反应生 成1-烷氧基-1-甲酰氧基-2-硝基丙烯（II )，反应液过滤除去无机盐，然后在氢化催化剂 作用下氢化关环得到4-甲基-5-烷氧基噁唑（I ); 反应路线如下：
其中，R为甲基或乙基。
2. -种4-甲基-5-烷氧基噁唑的环保制备方法，包括步骤如下： (1) 向硝基乙烷、碱性试剂和溶剂的混合物中通入二氧化碳，于30-90°C温度反应1-6 小时，所得混合物与烷基化试剂、甲酰化试剂依次进行烷基化反应、甲酰化反应，生成1-烷 氧基-1-甲酰氧基-2-硝基丙烯（II ); 所述碱性试剂为固体甲醇钠、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠或乙醇钠乙醇溶液； 所述溶剂为a. N，N-二甲基甲酰胺，或者b.甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲 基叔丁醚、甲氧基环戊烷之一，或者N，N-二甲基甲酰胺与甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四 氢呋喃、甲基叔丁醚、甲氧基环戊烷之一的混合物； 所述烷基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二乙酯、碳 酸二乙酯、氯乙烷、溴乙烷或碘乙烷； 所述甲酰化试剂为N，N-二甲基甲酰胺、甲酸甲酯或甲酸乙酯； (2) 将步骤（1)所得1-烷氧基-1-甲酰氧基-2-硝基丙烯（II )的溶液降温、过滤除 去生成的盐，向滤液中加入氢化催化剂，进行氢化关环反应，于0-80°C、1-10个大气压氢气 条件下反应3-10小时，制得4-甲基-5-烷氧基噁唑（I )。
3. 如权利要求2所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤（1)中向 硝基乙烷、碱性试剂和溶剂的混合物中通入二氧化碳，于60-65°C搅拌反应1. 5-2小时。
4. 如权利要求2所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤（1)中以 N，N-二甲基甲酰胺为甲酰化试剂时，所述碱性试剂、二氧化碳、烷基化试剂和硝基乙烷的摩 尔比为（1.0-2. 0) :(1.0-10. 0) :(1.0-2. 0) :1 ;此时N，N-二甲基甲酰胺亦为溶剂。
5. 如权利要求2所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤（1)中以 甲酸甲酯或甲酸乙酯为甲酰化试剂时，所述碱性试剂、二氧化碳、烷基化试剂、甲酰化试剂 和硝基乙烷的摩尔比为（1.0-2. 0) :(1.0-10.0) :(1.0-2.0) :(1.5-3.0) :1。
6. 如权利要求2所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤（1)中， 甲酰化反应温度依据甲酰化试剂确定： 当用甲酸甲酯或甲酸乙酯作为甲酰化试剂时，甲酰化反应于l〇-45°C反应2-6小时； 当用N，N-二甲基甲酰胺作为甲酰化试剂时，甲酰化反应于50-100°C反应1-8小时。
7. 如权利要求2所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤（2)中的 氢化关环反应条件为：先用氮气置然后于15-30°C、2-5个大气压氢气条件下加氢反应4-7 小时。
8. 如权利要求2所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤（2)中所 述的氢化催化剂为兰尼镍或钯炭；优选氢化催化剂为含水50% wt.的湿品兰尼镍。
9. 一种4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，步骤如下： 向反应器中依次加入质量浓度为20-30 %的甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液、 N，N-二甲基甲酰胺、硝基乙烷，搅拌下保持内温50-60°C慢慢通入60克二氧化碳，并在 60-65°C搅拌反应2小时。冷却至10°C，滴加164. 5克硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、硫酸二乙 酯或碳酸二乙酯，约2小时滴毕，10-15°C搅拌反应4小时，此后80-85°C搅拌反应4小时； 冷却至20°C，过滤，滤饼用N，N-二甲基甲酰胺洗涤3次，将滤液转入压力釜，加入含水50% wt.的湿品兰尼镍，氮气置换3次后于20_25°C，2-5个大气压氢气条件下加氢反应6小时。 反应液过滤，滤饼用N，N-二甲基甲酰胺洗涤3次，合并滤液，蒸馏回收溶剂，再于100~ 150°C、-0. 098MPa条件下减压蒸馏，得到4-甲基-5-甲氧基噁唑纯品。
10. -种4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，步骤如下： 向反应器中依次加入固体甲醇钠、四氢呋喃溶剂、硝基乙烷，搅拌下保持内温50-55? 之间慢慢通入二氧化碳，并在60-65°C搅拌反应2小时；冷却至10°C，滴加硫酸二甲酯、 碳酸二甲酯、硫酸二乙酯或碳酸二乙酯，滴加完毕，于l〇_15°C搅拌反应4小时，此后保持 20-25°C之间滴加甲酸甲酯或甲酸乙酯，滴加完毕，继续在20-25°C搅拌反应2小时，过滤， 滤饼用30克四氢呋喃洗涤，将滤液转入压力釜，加入含水50 % wt.的湿品兰尼镍，氮气置换 3次后于20-25°C，2-5个大气压氢气条件下加氢反应6小时。过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤， 合并滤液，蒸馏回收溶剂，再于100~150°C、_0. 098MPa条件下减压蒸馏，得4-甲基-5-甲 氧基噁唑纯品。
【专利摘要】本发明涉及一种低成本的4-甲基-5-烷氧基噁唑的环保制备方法。该方法是向硝基乙烷、碱性试剂和溶剂混合物中通入二氧化碳，然后进行烷基化反应、甲酰化反应生成1-烷氧基-1-甲酰氧基-2-硝基丙烯，不需分离，直接催化氢化关环反应制得4-甲基-5-烷氧基噁唑。本发明原料价廉易得，反应操作简单，产品成本低，无废液废水排放，安全环保。
【IPC分类】C07D263-42
【公开号】CN104649994
【申请号】CN201510102363
【发明人】戚聿新, 吕强三, 鞠立柱, 李新发
【申请人】新发药业有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年3月8日