化合物克唑替尼的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种克唑替尼的新合成方法，采用原子经济型反应，减少环境污染。采用手性脯氨醇诱导的手性还原得到高光学纯度的原料，通过SN2取代反应构建手性中心，克服Mitsunobu 反应带来的后处理和纯化困难。采用丙二腈与溴代吡啶衍生物的偶联反应构建丙二腈基衍生物，经过N,N?二甲胺盐酸盐的胺解得到N,N?二甲酰胺类衍生物，该衍生物中，N,N?二甲胺作为易离去基团与肼发生关环反应从而构建吡唑环，从而得到所期望的最终产品克唑替尼。该方法中虽然使用连续步骤，但每一步反应较高，光学纯度高，总收率也较高。另外该合成方法中使用的原料廉价易得，催化剂使用量少，总成本易于控制。操作过程简便，易于控制，适合于工业化生产。
【专利说明】
化合物克性替尼的合成工艺
技术领域
[0001] 本发明设及化学医药技术领域，具体设及一种小分子药物克挫替尼的合成工艺， 用于治疗晚期非小细胞肺癌。
【背景技术】
[0002] 晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer ,NS化C)的治疗已进入个体化 祀向治疗的新时代，祀向性分子标志物指导下的治疗已经成为目前研究的热点。继表皮生 长因子受体巧GFR)突变之后，棘皮动物微管相关蛋白4化ML4)与间变淋己瘤激酶(ALK)融合 基因、c-Met、Ros肉瘤致癌因子(ROSl)等都成为了对晚期NS化C治疗具有指导意义的新祀 点。其中，EML4-ALK融合基因是由第2号染色体短臂插入引起，使两个EML4-ALK分子的激酶 区相互结合，通过自身憐酸化活化下游通路，从而引起细胞向恶性转化。C-Met是一种原癌 基因，其编码的蛋白产物在细胞增殖、分化和迁移中发挥重要作用，并与多种肿瘤的发生和 转移密切相关。
[0003] 克挫替尼レ:rizotinib，英文商品名Xa化o;ri，赛可瑞)是全球第一个小分子ALK、c- Met和ROS多祀点蛋白激酶抑制剂，临床证实克挫替尼对ALK激酶活性异常的肿瘤患者有显 著临床疗效。2011年8月26日经美国食品与药品管理局(FDA)快速通道批准，克挫替尼用于 EML4-ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗药物上市;2013年11月获得美国抑A常规批准， 用于表达EML4-ALK融合基因的晚期NS化C患者的治疗。运是肺癌治疗领域，继EGFR酪氨酸激 酶括抗剂化GFR-TKIs)之后又一个新的里程碑。
[0004] 最初合成克挫替尼的路线如scheme 1所示，首先采用Mitsunobu反应来构建化晚- 3位酸键，再经过贵金属钮催化的Miyaura棚酸化和Suzuki偶联反应等9步反应最后得到克 挫替尼消旋品，最后经过手性拆分得到光学纯度的克挫替尼。
[0005] Scheme 1文献报道克挫替尼的合成路线
[0006]
[0007]已报道的克挫替尼的合成方法较多，但都集中在通过Mitsunobu反应来构建化晚- 3位酸键，并通过Suzuki偶联来实现两个片段的对接，如scheme 2。使用Mitsunobu反应来构 建化晚-3位酸键造成有机副产物较多，一般采用柱层析分离，工业生产存在困难;使用贵金 属钮催化的Miyaura棚酸化反应和Suzuki偶联反应造成贵金属的使用量大，成本增加，环境 污染较为严重;而且手性拆分存在分离收率低，并产生对映异构体的浪费。因此，W往报道 的合成路线并不利于工业化生产。
[000引 Scheme 2文献报道克挫替尼的合成路线
[0009]
【发明内容】
[0010] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中的上述问题而提供了一条适 合于工业化的制备克挫替尼的合成工艺，该路线反应收率高，光学纯度高，有机副产物少， 贵金属的使用量大大降低，符合绿色环保的新理念。
[0011] 为解决本发明的技术问题采用如下技术方案：
[0012] -种化合物克挫替尼的合成工艺，包括W下步骤：
[0013] (a)使式（I)化合物通过手型氨基醇诱导的还原反应得到光学纯度的式（II)化合 物，式(II)化合物通甲烧横酷氯保护生成式(III)的化合物，式(III)化合物与2-硝基-3-径 基化晚通过双分子亲核取代反应SN2得到式（IV)化合物;其中式（IV)化合物的手型通过瓦 尔登翻转得到与目标化合物式(X)相同构型产物；
[0014] (b)式（IV)化合物通过雷尼儀氨化还原反应得到苯胺衍生物式(V)化合物;式(V) 化合物通过低溫(-15~-I(TC)漠化反应得到3-漠代化晚衍生物式(VI)化合物，式(VI)化合 物在钮催化剂的作用下与丙二腊反应生成式(VII)化合物；
[0015] (C)式(VII)化合物通过N，N-二甲胺盐酸盐存在的条件下胺解得到酷胺式(VIII) 化合物，式(VIII)化合物与4-赃晚阱式(IX)关环即可生成目标产物式(X)化合物克挫替尼。
[0016] 本发明的合成路线为：
[0017]
[0018] 进一步的，在步骤(a)中，式（II)化合物的光学纯度依赖于手型氨基醇的光学纯 度，并于还原反应所使用的有机溶剂相关，若使用醇类溶剂时所得产物为消旋化合物。上述 反应中使用的手性氨基醇为手性脯氨醇衍生物，并采用天然心脯氨酸衍生得到，手性脯氨 醇的衍生物的使用量是基于式（I)化合物摩尔量的0.1~1.0当量。上述反应中优选的还原 试剂是NaBH4或LiBH4或邸此或NaCNB出或化册(OAc) 3，其中还原剂的使用量是基于式(I)化合 物摩尔量的0.1~3.0当量。上述反应中优先选用的溶剂是THF，此处也可W使用能达到相同 还原作用的溶剂，例如：2-甲基四氨巧喃、乙二醇二甲酸等，但不能使用醇类溶剂，例如：甲 醇、乙醇、异丙醇、叔下醇等，否则会生成消旋化合物。
[0019] 在步骤(a)中，式(II)化合物生成式(III)的化合物反应中可W通过甲烧横酷氯保 护后与2-硝基-3-径基化晚发生取代反应，此处也可是使用能达到类似效果的其他保护试 剂，例如:对甲苯横酷氯，对硝基苯横酷氯等，其中此处保护剂的使用量是基于式（II)化合 物摩尔量的1.0~1.5当量。上述保护反应使用的缚酸剂是二异丙基乙胺(DIPEA)，此处也可 W使用能达到类似效果的其他碱，诸如乙胺，=异丙胺，碳酸飽、碳酸钟，碳酸钢、乙酸 钟、氨氧化钢、氨氧化裡、氨氧化钟等，其中碱的使用量是基于式(II)化合物摩尔量的1.0~ 3.0当量。
[0020] 进一步的，对于2-硝基-3-径基化晚与式（III)化合物发生的S化取代反应，此处使 用的碱是碳酸钟，也可W使用能达到类似效果的其他碱，诸如乙胺，=异丙胺，碳酸飽、 碳酸氨钟，碳酸钢、乙酸钟等，其中碱的使用量是基于式（III)化合物摩尔量的1.0~3.0当 量。
[0021] 上述反应中优先选用的溶剂是乙酸异丙醋，此处也可是使用能达到相同还原作用 的溶剂，例如：四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、乙酸乙醋、乙酸下醋、DMF、异丙醇、叔下醇等溶 剂，其中溶剂的使用量是基于式(III)化合物的重量的3~20倍体积。
[0022] 更进一步的，在步骤(b)中，2-硝基化晚衍生物式（IV)可W使用雷尼儀作为催化 剂，氨气氛围下还原硝基为胺基，催化剂雷尼儀可W实现循环使用5个批次，但催化活性并 无明显降低。该步反应所使用的溶剂是甲醇，此处也可W使用能达到相同还原作用的溶剂， 例如：乙醇、异丙醇、正丙醇、叔下醇、正下醇等。
[0023] 注意在此步反应中，可W使用锋粉与饱和氯化锭的体系还原，或者铁粉与盐酸体 系还原，但后处理困难，废渣较多。
[0024] 注意该反应不能使用钮碳作为催化剂，否则会产生大量脱氯副产物。
[0025] 进一步的，在合成式(VI)化合物的漠化反应中，此处使用的漠化试剂是NBS，也可 是使用其他能达到相同效果的漠化试剂，例如:二漠海因、液漠、DBBA、DBI和TBAB (苯基S甲 基漠化锭)等，其中漠化试剂的使用量是基于式(V)化合物摩尔量的1.0~3.0当量。
[0026] 在此反应中，优先使用的溶剂是乙腊，此处也可W使用能达到相同效果的溶剂，例 如:二氯甲烧、氯仿、二氧六环、甲基叔下基酸W及甲基环戊基酸等。
[0027] 在此步反应中，反应溫度太低时，低于-30度反应很缓慢;溫度高于0~5度时，漠化 反应选择性会降低，会产生6位取代或者5,6位二取代副产物。此处最佳反应溫度为-15~- 10度。
[0028] 进一步的，在步骤(b)中，式(VI)化合物在钮催化剂的作用下，碱存在的条件下与 丙二腊发生偶联反应得到式(VII)化合物。
[0029] 优先地，上述反应中使用的钮催化剂为Pd(dppf)C12,此处也可W使用能达到相同 催化作用的类似催化剂，例如：四苯基麟)钮，=苯基麟氯化钮，醋酸钮，=氣乙酸钮，= 苯基麟醋酸钮，双(=环己基麟)钮，双(=叔下基麟)钮，双(二亚苄基丙酬)钮等，其中钮催 化剂的使用量是基于式(VI)化合物重量的0.1 %~20%。
[0030] 更优先的，上述偶联反应中所使用的碱为叔下醇钟，同样的，此处也可W使用能达 到类似效果的其他碱，诸如:叔下醇钢，碳酸飽，碳酸钟，碳酸钢，氨氧化领，氨氧化钢，氨氧 化钟、=乙胺、二异丙基乙胺等，其中碱的使用量是基于式（II)化合物摩尔量的1.0~3.0当 量。
[0031] 更进一步的，在步骤(C)中，丙二腊衍生物式(VII)化合物在碱性条件下胺解反应 生成酷胺衍生物式(VIII)化合物。
[0032] 在此反应中，选用N，N-二甲胺盐酸盐为胺解试剂，在醇类溶剂中胺解丙二腊并发 生胺基交换反应合成式(VIII)化合物，此处优先选用乙醇为反应溶剂。此处也可W使用能 达到相同交换作用的溶剂，例如：甲醇、正丙醇、异丙醇、叔下醇、正下醇W及正戊醇等。
[0033] 更进一步的，在步骤山）中，式(VIII)化合物与式（IX)化合物在碱性条件下关环即 可生成式(X)化合物克挫替尼。
[0034] 上述反应中优先选用的溶剂是二甲苯，此处也可W使用能达到类似作用的溶剂， 例如：甲苯、硝基苯、氯苯、DMF、DMAW及DMSO等。
[0035] 上述反应中优先选用的碱是=乙胺，也可W使用能达到类似效果的其他碱，诸如： DIPEA，=异丙胺，碳酸飽、碳酸钟，碳酸钢、乙酸钟、叔下醇钢、叔下醇钟、氨氧化钢、氨氧化 钟、氨氧化裡等，其中此处碱的使用量是基于式(VIII)化合物摩尔量的1.0~3.0当量。
[0036] 与现有的技术相比，本发明具有W下优点：本发明所提供的克挫替尼的新合成方 法，采用原子经济型反应，减少环境污染。采用手性脯氨醇诱导的手性还原得到高光学纯度 的原料，通过SN2取代反应构建手性中屯、，克服Mitsunobu反应带来的后处理和纯化困难。采 用丙二腊与漠代化晚衍生物的偶联反应构建丙二腊基衍生物，经过N，N-二甲胺盐酸盐的胺 解得到N，N-二甲酯胺类衍生物，该衍生物中，N，N-二甲胺作为易离去基团与阱发生关环反 应从而构建化挫环，从而得到所期望的最终产品克挫替尼。该方法中虽然使用连续步骤，但 每一步反应较高，光学纯度高，总收率也较高。另外该合成方法中使用的原料廉价易得，催 化剂使用量少，总成本易于控制。操作过程简便，易于控制，适合于工业化生产。
【具体实施方式】
[0037]下面将结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。W下的实施例是说明本发明 的，而不是W任何方式限制本发明的内容。
[003引实施例1
[0039] (1)式(II)化合物的制备
[0040]
[0041 ]向反应瓶中加入式（I)化合物(20.7g，0.1mol),四氨巧喃（200mL)和(S)-二苯基脯 氨醇（2.53g，0 . Olmol )，室溫揽拌IOmin至固体完全溶解，用冰水浴冷却至TC，分批加入 化肌4(4.5肖，0.12111〇1)。加料完毕，升至室溫揽拌过夜。化(：显示原料反应完毕，将反应液倒 入半饱和氯化锭水溶液中，揽拌反应30min，用乙酸乙醋萃取，合并有机相，依次用IN HCl， 5 %Na肥化和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓酸至干，定量收率，残留浅黄色油状 物直接用于下一步反应。
[0042 ]柱层析纯化后式(II)化合物为无色油状物，99.5 % ee。
[0043] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S7.26(dd，J = 8.0,5.6Hz，lH)，7.03(dd，J=15.6,8.0Hz， lH)，4.71(q，J = 6.細z，lH)，4.10(brs，lH)，1.63(d，J = 6.細z，3H)。
[0044] (2)式(I II)化合物的制备 [0045；
[0046] 将上步所得式（II)化合物加入到反应瓶中，加入二氯甲烧(200血），DI阳A(15.5g， 0.12mol)，室溫揽拌IOmin至固体完全溶解，用冰水浴冷却至(TC，滴加甲烧横酷氯（11.5g， 0.1mol)。加料完毕，升至室溫揽拌过夜。TLC显示原料反应完毕，将反应液倒入IM KHS化水 溶液中，揽拌反应lOmin，用乙酸乙醋萃取，合并有机相，依次用5%化肥化和饱和食盐水洗 涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得±黄色固体。用乙酸乙醋/正己烧重结晶可得式 (III)化合物为白色固体，26.7g，两步收率:93%。
[0047] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S7.29(dd，J = 8.0,5.6Hz，lH)，7.01(dd，J=15.6,8.0Hz， lH)，4.70(q J = 6.8Hz，lH)，3.07(s，3H)，1.85(d J = 6.細z，3H)。
[0048] (3)式（IV)化合物的制备
[0049]
[0050] 向反应瓶中加入式（III)化合物（25g，0.087mol)，加入2-硝基-3-?基化晚式 (乂11)(14邑，0.1111〇1)，1(2〇)3(24邑，0.174111〇1)和乙酸异丙醋（2001111^。升溫回流反应化。化(：显 示原料反应完毕。将反应液冷却至室溫，过滤，滤饼用乙酸异丙醋（20mL)洗涂。滤液依次用 IN HCl，5 %化HC03和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得黄色固体， 26.2g，收率:91%，m.p. :96~98°C。
[0051] iHMffi(400MHz，CDCl3)S8.05(dd，J = 7.5，1.6Hz，lH)，7.37(dd，J = 8.8,7.5Hz, lH)，7.31(dd，J = 8.8,4.8Hz，lH)，7.22(dd，J = 8.4，1.6Hz，lH)，7.03(dd，J = 8.4,4.Wz， lH)，6.10(q J = 6.細z，lH)，1.81(dJ = 6.細z，3H)。
[0052] (4)式(V)化合物的制备
[0053:
[0054] 向高压蓋中加入式（IV)化合物（25g，0.076mol)，雷尼儀（1.5g，6wt%)，乙醇 (125mL)。用氮气置换蓋内空气S次，再用氨气置换蓋内氮气S次，并将氨气压力控制在 1.5MPa，升溫至50°C，反应4h至不吸氨。TLC显示原料反应完毕。将反应液冷却至室溫，过滤 回收催化剂，滤饼用乙醇（IOmL)洗涂。滤液减压浓缩至干，得浅黄色固体，22.5g，收率： 99%，m.p. :107~110°C.1h NMR(400MHz，CDCl3)S7.64(d J = 4.6Hz，lH)，7.29(dd J = 8.8, 4.6Hz，lH)，7.05(m，lH)，6.73(d，J = 7.9Hz，lH)，6.50(dd，J = 7.9,5.4Hz，lH)，6.04(q，J = 6.6Hz，lH)，1.85(d，J = 6.細z，3H)。
[0055] (5)式(VI)化合物的制备
[0化<
[0057]向反应瓶加入式(V)化合物(20g，0.066mol)，乙腊(200mL)并将溶液冷却至-15°c。 将NBS(12.3g，0.069mo 1)溶解于乙腊(85mL)，将所得溶液缓慢滴加如式(V)化合物的溶液 中，维持反应液溫度低于-l〇°C。滴加完毕，继续保溫30min。化C显示原料反应完毕。将反应 液过滤，滤饼用冷的乙腊（IOmL)洗涂。向滤液中加入二氯甲烧(200mL)并将溫度升至室溫， 然后加入硫代硫酸钢KOH水溶液洗涂，分相，下层有机相经水洗，5 %化肥化溶液和饱和食盐 水洗涂，无水硫酸钢，减压浓缩至干，得浅黄色固体。将固体用甲醇重结晶可得灰白色固体 产品，21g，收率:84%，m.p. :101 ~104°C。
[005引 Ih NMR(400MHz，CDCl3)S7.66(d，J=1.4Hz，lH)，7.36(dd，J=1.4Hz，lH)，7.10(dd， J = 7.5,5.0Hz，lH)，7.03(dd，J = 7.8，l.細z，lH)，6.01(q，J = 5.細z，lH)，4.84(brs，2H)， 1.85(d J = 6.細z，3H)。
[0059] (6)式(VII)化合物的制备
[0060] Vi
[0061 ] 在室溫氮气保护下，向反应瓶加入丙二腊（3.5g，0.053mol)、叔下醇钢（12.7g， 0.13mol)和二甲苯（70mL)，揽拌反应Ih。室溫下，向反应液中加入式（VI)化合物（20g， 0.053mo 1)和Pd (dppf) Cl2 (20mg)。氮气保护下，升溫回流反应化。TLC显示原料反应完毕。将 反应液冷却至0°C，缓慢滴加 INHCl (130mL)，继续揽拌Ih，过滤，滤饼用冷的二甲苯(IOmL)洗 涂。减压除去2/3溶剂，冷却揽拌过夜析出氮黄色固体，真空45°C干燥至恒重得产品，17.9g， 收率:92.6%。
[0062] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S7.71(d，J=1.4Hz，lH)，7.31(dd，J = 7.5,5.0Hz，lH)，7.12 (d，J=1.4Hz，lH)，7.04(t，J = 7.Wz，lH)，5.55(q，J = 5.Wz，lH)，4.78(s，lH)，3.61(s， 2H)，1.80(d，J = 5.9Hz，3H)。
[0063] (7)式(VIII)化合物的制备
[0064]
[0065] 在室溫氮气保护下，向反应瓶加入式(VII)化合物（17g，0.047mol)、
[0066] N，N-二甲胺盐酸盐（19邑，0.235111〇1)和95%乙醇（17〇1111^。升溫回流反应1她。化(：显 示原料反应完毕。将反应液冷却至(TC,大量白色固体析出，继续揽拌化，过滤，滤饼用冷的 乙醇（IOmU洗涂。真空45°C干燥过夜至恒重得白色固体产品，20.4g，收率:94.9%。
[0067] Ih NMR(400MHz，CDCl3)S7.44-7.37(m，lH)，7.37-7.28(m，lH)，7.06(q J = 7.細Z, lH),7.03-6.97(m,lH),5.57-5.49(m,lH),4.71-4.62(m,lH),3.65-3.55(m,2H),3.12-2.97 (m，12H)，1.86-1.74(m，3H)。
[0068] (8)式（X)化合物的制备
[0069；
[0070] 在室溫氮气保护下，向反应瓶加入式(VIII)化合物（15g，0.033mol)、式（IX)化合 物(3.8邑，0.033111〇1)和二甲苯（150血），升溫回流反应1611。化(：显示原料反应完毕。将反应液 冷却至室溫，减压浓缩去除大部分溶剂至1倍体积的溶剂剩余。向残液中加入乙腊（150mL)， 然后再次减压浓缩至干，将残渣用乙腊(75mL)重结晶，过滤得白色固体。真空45°C干燥过夜 至恒重的最终产品克挫替尼，11.9g，收率:80.5%Dm.p.:191~192°C。
[0071] Ih 醒R(400MHz，CDCl3)S:7.75(d，J=1.8Hz，lH)，7.55(s，lH)，7.49(s，lH)，7.28 (dd，J = 9.0,4.9Hz，lH)，7.04(m，lH)，6.85(d，J=1.7Hz，lH)，6.06(q，lH)，4.77(br s，2H), 4.18(m,lH),3.23(m,2H),2.75(m,2H),2.15(m,2H),1.89(m,2H),1.85(d J = 6.7Hz,3H), 1.65(br s，lH)。
[0072] 实施例2
[0073] (I)式(II)化合物的制备
[0074]
[00对向反应瓶中加入式（I)化合物(20.7g，0.1 mo 1)，甲醇(200mL)和(S)-二苯基脯氨醇 (25.3g，0.1mol)，室溫揽拌IOmin至固体完全溶解，用冰水浴冷却至0~5°C，分批加入化肌4 (9g，0.24mol)。加料完毕，升至室溫揽拌过夜。TLC显示原料反应完毕，将反应液倒入半饱和 氯化锭水溶液中，揽拌反应30min，用乙酸乙醋萃取，合并有机相，依次用IN肥1，5%化肥化 和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓酸至干，残液经柱层析纯化得无色油状物，手 型HPLC显示为消旋产品。
[0076] 实施例3
[0077] (1)式(II)化合物的制备
[0078
[0079] 向反应瓶中加入式（I)化合物（20.7g，0.1 mo 1)，2-MeTHF (200mL)和（S)-二苯基脯 氨醇（12.65g，0.05mol)，室溫揽拌IOmin至固体完全溶解，用冰水浴冷却至(TC，分批加入 KBH4( 13.6g，0.36mol)。加料完毕，升至室溫揽拌过夜。TLC显示原料反应完毕，将反应液倒 入半饱和氯化锭水溶液中，揽拌反应30min，用乙酸乙醋萃取，合并有机相，依次用IN HCl， 5 %化肥化和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓酸至干，残液经柱层析纯化得无色 油状物，手型HPLC显示为99.5 % ee。
[0080] 实施例4
[0081] (1)式(II)化合物的制备
[0082]
[0083] 向反应瓶中加入式（I)化合物（20.7g，0.1mol)，乙二醇二甲酸DME(200mL)和（S)- 二苯基脯氨醇（2.53g，0.01mol)，室溫揽拌10min至固体完全溶解，用冰水浴冷却至4°C，分 批加入化CNB出(7.54g，0.12mo 1)。加料完毕，升至室溫揽拌过夜。TLC显示原料反应完毕，将 反应液倒入半饱和氯化锭水溶液中，揽拌反应30min，用乙酸乙醋萃取，合并有机相，依次用 IN HCl，5 % Na肥化和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓酸至干，残液经柱层析纯化 得无色油状物，手型HPLC显示为99.3 % ee。
[0084] 实施例5
[0085] (1)式(II)化合物的制备
[0086；
[0087] 向反应瓶中加入式（I)化合物（20.7g，0.1mol)，乙二醇二甲酸DME(200mL)和（S)- 二苯基脯氨醇（2.53g，0.01mol)，室溫揽拌10min至固体完全溶解，用冰水浴冷却至5°C，分 批加入化BH(0Ac)3(76.3g，0.36mol)。加料完毕，升至室溫揽拌过夜。TLC显示原料反应完 毕，将反应液过滤，滤液倒入半饱和氯化锭水溶液中，揽拌反应30min，用乙酸乙醋萃取，合 并有机相，依次用IN HCl，5 %化肥化和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓酸至干， 残液经柱层析纯化得无色油状物，手型HPLC显示为99.3 % ee。
[0088] 实施例6
[0089] 式(III)化合物的制备
[0凸
[0091J 将上步所得式（II)化合物加入到反应瓶中，加入二氯甲婉（200mL)，DIPEA(31g， 0.24mol )，室溫揽拌IOmin至固体完全溶解，用冰水浴冷却至(TC，滴加对甲苯横酷氯 (22.2g，0.12mol)。加料完毕，升至室溫揽拌过夜。TLC显示原料反应完毕，将反应液倒入IM KHS化水溶液中，揽拌反应10min，用乙酸乙醋萃取，合并有机相，依次用5%化肥化和饱和食 盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得±黄色固体。用乙酸乙醋/正己烧重结晶可得 式(XIV)化合物为白色固体，37g，两步收率:94%。
[0092] 实施例7
[0093] 式(III)化合物的制备
[0094]
[0095] 将上步所得式（II)化合物加入到反应瓶中，加入二氯甲烧(200血），DI阳A(15.5g， 0.12mol )，室溫揽拌IOmin至固体完全溶解，用冰水浴冷却至：TC，滴加对硝基苯横酷氯 (22.2g，0.1mol)。加料完毕，升至室溫揽拌过夜。TLC显示原料反应完毕，将反应液倒入IM KHS化水溶液中，揽拌反应10min，用乙酸乙醋萃取，合并有机相，依次用5%化肥化和饱和食 盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得±黄色固体。用乙酸乙醋/正己烧重结晶可得 式(XIV)化合物为白色固体，37g，两步收率:94%。
[0096] 实施例8
[0097] 式（III)化合物的制备
[0098；
[0099] 将上步所得式（II)化合物加入到反应瓶中，加入二氯甲烧(200mL)，TEA(36.4g， 0.36mol)，室溫揽拌IOmin至固体完全溶解，用冰水浴冷却至5°C，滴加甲基横酷氯（11.5g， 0.1mol)。加料完毕，升至室溫揽拌过夜。TLC显示原料反应完毕，将反应液倒入IM KHS化水 溶液中，揽拌反应lOmin，用乙酸乙醋萃取，合并有机相，依次用5%化肥化和饱和食盐水洗 涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得±黄色固体。用乙酸乙醋/正己烧重结晶可得式 (III)化合物为白色固体，26.7g，两步收率:93%。
[0100] 实施例9
[0101] 式（TTT)化合物的制备
[0102]
[0103] 将上步所得式（II)化合物加入到反应瓶中，加入二氯甲烧（200mL)，S正丙胺 (17.2g，0.12mol)，室溫揽拌IOmin至固体完全溶解，用冰水浴冷却至2°C，滴加甲基横酷氯 (11.5g，O. Imol)。加料完毕，升至室溫揽拌过夜。TLC显示原料反应完毕，将反应液倒入IM KHS化水溶液中，揽拌反应10min，用乙酸乙醋萃取，合并有机相，依次用5%化肥化和饱和食 盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得±黄色固体。用乙酸乙醋/正己烧重结晶可得 式(III)化合物为白色固体，26.7g，两步收率:93%。
[0104] 实施例10
[0105]式(I II)化合物的制备 [010d
[0107]将上步所得式（II)化合物加入到反应瓶中，加入二氯甲烧（200mL)，碳酸飽 (39.1 g，0.12mol)，室溫揽拌1 Omin至固体完全溶解，用冰水浴冷却至(TC，滴加甲基横酷氯 (17.3g，0.15mol)。加料完毕，升至室溫揽拌过夜。TLC显示原料反应完毕，将反应液倒入IM KHS化水溶液中，揽拌反应10min，用乙酸乙醋萃取，合并有机相，依次用5%化肥化和饱和食 盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得±黄色固体。用乙酸乙醋/正己烧重结晶可得 式(III)化合物为白色固体，27.3g，两步收率:95%。
[010引实施例11
[0109] 式(III)化合物的制备
[0110]
[0111] 将上步所得式（II)化合物加入到反应瓶中，加入二氯甲烧（200mL)，碳酸钟 (16.6旨，0.12111〇1)，室溫揽拌1〇111111至固体完全溶解，用冰水浴冷却至5°(：，滴加甲基横酷氯 (11.5g，0.1mol)。加料完毕，升至室溫揽拌过夜。TLC显示原料反应完毕，将反应液倒入IM KHS化水溶液中，揽拌反应10min，用乙酸乙醋萃取，合并有机相，依次用5%化肥化和饱和食 盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得±黄色固体。用乙酸乙醋/正己烧重结晶可得 式(III)化合物为白色固体，27g，两步收率:95%。
[0112] 实施例12
[0113] 式(III)化合物的制备
[0114]
[0115] 将上步所得式（II)化合物加入到反应瓶中，加入二氯甲烧（200mL)，碳酸钢 (12.7g，0.12mol)，室溫揽拌IOmin至固体完全溶解，用冰水浴冷却至：TC，滴加甲基横酷氯 (11.5g，0.1mol)。加料完毕，升至室溫揽拌过夜。TLC显示原料反应完毕，将反应液倒入IM KHS化水溶液中，揽拌反应10min，用乙酸乙醋萃取，合并有机相，依次用5%化肥化和饱和食 盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得±黄色固体。用乙酸乙醋/正己烧重结晶可得 式(III)化合物为白色固体，26. Ig,两步收率:92%。
[0116] 实施例13
[0117] 式(III)化合物的制备
[011 引
[0119] 将上步所得式（II)化合物加入到反应瓶中，加入二氯甲烧（200mL)，乙酸钟 (11.7g，0.12mol)，室溫揽拌1 Omin至固体完全溶解，用冰水浴冷却至5°C，滴加甲基横酷氯 (11.5g，0.1mol)。加料完毕，升至室溫揽拌过夜。TLC显示原料反应完毕，将反应液倒入IM KHS化水溶液中，揽拌反应10min，用乙酸乙醋萃取，合并有机相，依次用5%化肥化和饱和食 盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得±黄色固体。用乙酸乙醋/正己烧重结晶可得 式(III)化合物为白色固体，25.5g，两步收率:89%。
[0120] 实施例14
[0121] 式(IV)化合物的制备
[0122]
[0123] 向反应瓶中加入式（III)化合物（25g，0.087mol)，加入2-硝基-3-径基化晚式 (XII)(14g，0.1mol),K2C〇3(36.3g，0.26mol)和乙酸乙醋（SOOmL)。升溫回流反应4hnTLC显示 原料反应完毕。将反应液冷却至室溫，过滤，滤饼用乙酸乙醋（20mL)洗涂。滤液依次用IN 肥1，5 %化肥化和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得黄色固体，25.3g，收 率：87.8%，111.口.：96~98。(：。
[0124] 实施例15
[0125] 式(IV)化合物的制备
[0126]
向反应瓶中加入式（III)化合物（25g，0.087mol)，加入2-硝基-3-径基化晚式 (乂11)(14邑，0.1111〇1)，化2〇)3(46.1邑，0.44111〇1)和乙酸下醋（4001111^。升溫回流反应地。化(：显 示原料反应完毕。将反应液冷却至室溫，过滤，滤饼用乙酸下醋（20mL)洗涂。滤液依次用IN 肥1，5 %化HC03和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得黄色固体，24.2g，收 率：87.8%，111.口.：96~98。(：。
[012引实施例16
[0129]式(IV)化合物的制备
[0130]
[0131] 向反应瓶中加入式（III)化合物（25g，0.087mol)，加入2-硝基-3-?基化晚式 (乂11)(14邑，0.1111〇1)，01?64(33.7邑，0.26111〇1)和2-]\161'邸(3001111^。升溫回流反应地。化(：显示 原料反应完毕。将反应液冷却至室溫，过滤，滤饼用2-MeTHF(20mL)洗涂。滤液依次用IN 肥1，5 %化肥化和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得黄色固体，26.5g，收 率：92.1%，111.口.：96~98。(：。
[0132] 实施例17
[0133] 式（TV)化合物的制备
[0134]
[0135] 向反应瓶中加入式（III)化合物（25邑，0.087111〇1)，加入2-硝基-3-楚基化晚式 (乂11)(14旨，0.1111〇1)^64(17.6旨，0.174111〇1)和1'册(2001111^。升溫回流反应地。化(：显示原料 反应完毕。将反应液冷却至室溫，过滤，滤饼用乙酸乙醋（SOmL)洗涂。滤液依次用IN HCl， 5 %化肥化和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得黄色固体，24.9g，收率： 86.5%，m.p. :96~98°C。
[0136] 实施例18
[0137] 式(IV)化合物的制备
[013 引
[0139] 向反应瓶中加入式（III)化合物（25g，0.087mol)，加入2-硝基-3-巧基化晚式 (XII)(14g，0.1mol),K2C〇3(24g，0.174mol)和DMF(ISOmL)。升溫至 100度，反应4heTLC显示原 料反应完毕。将反应液冷却至室溫，过滤，滤饼用DMF (1 OmL)洗涂。滤液倒入冰水(300mL )，有 大量黄色沉淀析出，室溫继续揽拌化，过滤，滤饼用清水(20mL)洗涂，50度真空干燥2地得黄 色固体产品，26g，收率:90%，m.p. :95~97°C。
[0140] 实施例19
[0141] 式(IV)化合物的制备
[0142]
[0143] 向反应瓶中加入式（III)化合物（25g，0.087mol)，加入2-硝基-3-?基化晚式 (乂11)(14旨，0.1111〇1)，01?64(22.4旨，0.174111〇1)和异丙醇（2001111^。升溫回流反应地。化(：显示 原料反应完毕。将反应液冷却至室溫，过滤，滤饼用异丙醇（20mL)洗涂。滤液减压浓缩至大 部分溶剂蒸出，残液用乙酸乙醋（IOOmL)稀释，依次用IN HCl ,5%化H(X)3和饱和食盐水洗 涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得黄色固体，26.2g，收率:91 %，m. P. : 96~98°C。
[0144] 实施例20
[0145] 式（IV)化合物的制备
[0146：
[0147J 向反应瓶中加入式（III)化合物（25g，0.087mol)，加入2-硝基-3-楚基化晚式 (乂11)(14邑，0.111101)，1(2(：03(18.5邑，0.17411101)和叔下醇（2001111^。升溫回流反应地。化(：显示 原料反应完毕。将反应液冷却至室溫，过滤，滤饼用乙酸乙醋（IOOmL)洗涂。滤液依次用IN 肥1，5 %化HC03和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩至干，得黄色固体，24.2g，收 率：87.8%，111.口.：96~98。(：。
[014引实施例21
[0149] 式(VII)化合物的制备
[0150]
[0151] 在室溫氮气保护下，向反应瓶加入丙二腊（3.5g，0.053mol)、叔下醇钟（14.6g， 0.13mol)和二甲苯（70mL)，揽拌反应Ih。室溫下，向反应液中加入式（VI)化合物（20g， 0.053mol)和Pd(P化3)2C12(4g)。氮气保护下，升溫回流反应化。TLC显示原料反应完毕。将 反应液冷却至(TC，缓慢滴加 IN HCl(130mL)，继续揽拌化，过滤，滤饼用冷的二甲苯（IOmU 洗涂。减压除去2/3溶剂，冷却揽拌过夜析出氮黄色固体，真空45°C干燥至恒重得产品， 17.9g，收率:92.6%。
[0152] 实施例22
[0153] 式(VII)化合物的制备
[0154]
[01巧]在室溫氮气保护下，向反应瓶加入丙二腊（3.5g，0.053mol)、Cs2C〇3(42.3g， 0.13mol)和二甲苯（70mL)，揽拌反应Ih。室溫下，向反应液中加入式（VI)化合物（20g， 0.053mo 1)和Pd (P化3) 4 (1 g)。氮气保护下，升溫回流反应化。TLC显示原料反应完毕。将反应 液冷却至(TC，缓慢滴加 IN HCl (130mL)，继续揽拌化，过滤，滤饼用冷的二甲苯（IOmU洗涂。 减压除去2/3溶剂，冷却揽拌过夜析出氮黄色固体，真空45 °C干燥至恒重得产品，18.2g，收 率:94.3%。
[0156] 实施例23
[0157] 式(VII)化合物的制备
[015 引
[0159] 在室溫氮气保护下，向反应瓶加入丙二腊（3.5g，0.053mol)、Na2C〇3( 13 . Sg， 0.13mol)和二甲苯（70mL)，揽拌反应Ih。室溫下，向反应液中加入式（VI)化合物（20g， 0.053111〇1巧阳(1((19时)(：12(2旨）。氮气保护下，升溫回流反应化。化(：显示原料反应完毕。将反 应液冷却至(TC，缓慢滴加 IN HCl (130mL)，继续揽拌化，过滤，滤饼用冷的二甲苯（IOmL)洗 涂。减压除去2/3溶剂，冷却揽拌过夜析出氮黄色固体，真空45°C干燥至恒重得产品，15.3g， 收率:78.9%。
[0160] 实施例24
[0161] 古（VTT)化合物的制备
[0162]
123
[0166 在室溫氮气保护下，向反应瓶加入丙二腊(3.5g，0.053mol)、K2C03( 18g，0.13mol) 和二甲苯(70mL)，揽拌反应Ih。室溫下，向反应液中加入式(VI)化合物(20g，0.053molWPPd (化时)C12(IOOmg)。氮气保护下，升溫回流反应化。TLC显示原料反应完毕。将反应液冷却至 0°C，缓慢滴加 IN肥1 (130mU，继续揽拌化，过滤，滤饼用冷的二甲苯（IOmU洗涂。减压除去 2/3溶剂，冷却揽拌过夜析出氮黄色固体，真空45°C干燥至恒重得产品，16. Ig,收率:83%。 2 实施例25 3 式(VII)化合物的制备
[0167] 在室溫氮气保护下，向反应瓶加入丙二腊（3.5g，0.053mol)、DIPEA(16.8g， 0.13mol)和二甲苯（70mL)，揽拌反应Ih。室溫下，向反应液中加入式（VI)化合物（20g， 0.053mol)和Pd(dppf)C12(500mg)。氮气保护下，升溫回流反应化。TLC显示原料反应完毕。 将反应液冷却至0 °C，缓慢滴加 IN HCl (130mL)，继续揽拌Ih，过滤，滤饼用冷的二甲苯 (IOmL)洗涂。减压除去2/3溶剂，冷却揽拌过夜析出氮黄色固体，真空45°C干燥至恒重得产 品，16.3g，收率:84%。
[016引实施例26
[01691 古(^VTT)化会物的曲I么
[0170
[0171] 在室溫氮气保护下，向反应瓶加入丙二腊(3.5g，0.053mol)、TEA(13.2g，0.13mol) 和二甲苯(70mL)，揽拌反应比。室溫下，向反应液中加入式(VI)化合物(20g，0.053molWPPd (化时)C12 (200mg)。氮气保护下，升溫回流反应化。TLC显示原料反应完毕。将反应液冷却至 0°C，缓慢滴加 IN肥1 (130mU，继续揽拌化，过滤，滤饼用冷的二甲苯（IOmU洗涂。减压除去 2/3溶剂，冷却揽拌过夜析出氮黄色固体，真空45°C干燥至恒重得产品，15. Ig,收率:78%。
【主权项】
1. 一种化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于包括以下步骤： (a) 使式（I)化合物通过手型氨基醇诱导的还原反应得到光学纯度的式(II)化合物，式 (II)化合物通过甲烷磺酰氯保护生成式（I II)的化合物，式（III)化合物与2-硝基-3-羟基 吡啶通过双分子亲核取代反应SN2得到式（IV)化合物，式（IV)化合物的手型通过瓦尔登翻 转得到与目标化合物式(X)相同构型产物； (b) 式（IV)化合物通过雷尼镍氢化还原反应得到苯胺衍生物式(V)化合物;式(V)化合 物在-15~-10°C下通过溴化反应得到3-溴代吡啶衍生物式(VI)化合物，式(VI)化合物在钯 催化剂的作用下和碱存在的条件下与丙二腈反应生成式(VII)化合物； (c) 式(VII)化合物通过N，N-二甲胺盐酸盐存在的条件下胺解得到酰胺式(VIII)化合 物，式(VIII)化合物与4-哌啶肼式(IX)化合物关环生成目标产物式(X)化合物克唑替尼。2. 根据权利要求1所述的述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于:所述步骤(a) 中手型氨基醇诱导的还原反应的溶剂为四氢呋喃THF或2-甲基四氢呋喃或乙二醇二甲醚， 还原试剂为NaBH4或KBH4或NaCNBH 3或NaBH(OAc)3，其中还原剂的使用量是基于式（I)化合 物摩尔量的0.1-3.0当量。3. 根据权利要求1或2所述的述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于:所述步骤 (a)中手型氨基醇为手型脯氨醇衍生物，采用天然L-脯氨酸衍生得到，手性脯氨醇的使用 量为式(I)化合物摩尔量的〇. 1-1 .〇当量。4. 根据权利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于:所述步骤(a)中 式(II)化合物生成式(III)的化合物反应中通过甲苯磺酰氯或对硝基苯磺酰氯易离去基团 保护，其中保护剂的使用量为式(Π )化合物摩尔量的1.0-1.5当量。5. 根据权利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于:所述步骤(a)中 式（II)化合物生成式（III)的化合物反应中易离去基团保护中缚酸剂为二异丙基乙胺 DIPEA或三乙胺或三正丙胺或碳酸铯或碳酸钾或碳酸钠或乙酸钾，其中此处碱的使用量为 式(Π )化合物摩尔量的1.0-3.0当量。6. 根据权利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于:所述步骤(a)中 2-硝基-3-羟基吡啶与式（III)化合物发生的SN 2取代反应中使用的碱为碳酸钾或三乙胺， 二异丙乙胺或碳酸铯或碳酸钠，其中此处碱的使用量为式(III)化合物摩尔量的1.0-5.0当 量。7. 根据权利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于:所述步骤(a)中 2-硝基-3-羟基吡啶与式（III)化合物发生的SN 2取代反应中使用的溶剂为乙酸异丙酯或四 氢呋喃或2-甲基四氢呋喃或乙酸乙酯或乙酸丁酯或DMF或异丙醇或叔丁醇，其中此处溶剂 的使用量为式（III)化合物的3-20倍体积。8. 根据权利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于:所述步骤(b)中 钯催化剂三苯基膦氯化钯、四（三苯基膦)钯，Pd(dppf)C12,其中钯催化剂的使用重量为式 (VI)化合物重量的0.1% -20%。9. 根据权利要求1或2所述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于:所述步骤(b)中 碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠或碳酸铯或碳酸钾或碳酸钠或三乙胺或二异丙基乙胺，其中此处 碱的使用量为式(III)化合物摩尔量的1.0-3.0当量。10. 根据权利要求1所述的化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于:合成路线为
【文档编号】C07D401/14GK105924431SQ201610375575
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】皮红军, 马军, 刘兴伟
【申请人】甘肃皓骏医药科技有限责任公司