一种琥珀酸曲格列汀杂质c对照品的制备方法
【专利摘要】一种琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，本发明涉及琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法。本发明的技术方案是：第一步 ：以琥珀酸曲格列汀为原料，以质子性溶剂为溶剂，回流制备琥珀酸曲格列汀杂质C；第二步：将粗品精制得到合格的杂质C对照品。本发明提供了一种简单易行的琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供了符合要求的杂质C对照品。
【专利说明】
一种琥珀酸曲格列订杂质C对照品的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及琥琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，属于化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 琥?白酸曲格列汀(Trelagliptin succinate)(式I)是一种每周一次的二肽基肽酶 IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引 发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-l(GLP-l)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的失活，而 这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4,能够增加血糖水平依赖性胰 岛素分泌，从而控制血糖水平。
[0003] 琥珀酸曲格列汀由日本武田公司于2015年3月26日在日本上市。根据资料查询和 实验对比发现原研产品中原料药中的某个杂质含量较高，通过杂质研究发现该杂质是琥珀 酸曲格列汀的同分异构体，暂命名为杂质C(式II)。杂质C是合成曲格列汀过程中的一个主 要杂质，在后续琥珀酸曲格列汀精制中不易去除，是目前上市产品中最主要的杂质之一。中 国专利CN 105524044 A公开了杂质C的制备方法，为多步合成，收率低，纯化困难(通过柱层 析纯化）。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种琥琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，为琥珀酸 曲格列汀的质量控制提供合格的对照品。
[0006] 本发明的技术方案是： 第一步：以琥珀酸曲格列汀为原料，以质子性溶剂为溶剂，回流制备琥琥珀酸曲格列 汀杂质C粗品； 其中：质子性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，或者是以上溶剂与水的混合 物； 本发明优选的技术方案，反应时间为12h-50h; 本发明优选的技术方案，溶剂选自水，反应时间36小时。
[0007] 第二步：将琥琥珀酸曲格列汀杂质C粗品精制得到合格的杂质C对照品； 其中：溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种;优选乙醇。
[0008] 本发明的反应路线如下：
有益效果:本发明提供了一种简单易行的琥琥珀酸曲格列汀杂质C的制备方法，为琥珀 酸曲格列汀的质量控制提供了符合要求的杂质C对照品。
[0009] 具体实施例
[0010] 实施例1琥珀酸曲格列汀杂质C粗品的制备 在反应釜中加入琥珀酸曲格列汀475g( lmol)，饮用水(3000mL)，搅拌溶淸。升温至回 流反应36h，HPLC监控显示琥珀酸曲格列汀剩余0.1%以下，停止反应，减压浓缩得琥琥珀酸 曲格列汀杂质C粗品（类白色固体），HPLC法测定含量95.2%，收率100%。
[0011] 实施例2琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备 向1000ml三口瓶中加入实施例1产品47.5g(0.1mol)，乙醇(500ml)，升温回流溶解，搅 拌降温至10~25°C，搅拌2h，过滤，烘干即得到琥珀酸曲格列汀杂质C对照品42.8g，收率90%， HPLC法测定含量99.4%。
[0012] 实施例3琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备 向1000ml三口瓶中加入实施例1产品47.5g(0.1mol)，甲醇(300ml)，升温回流溶解，搅 拌降温至10~25°C，搅拌2h，过滤，烘干即得到琥珀酸曲格列汀杂质C对照品40g，收率84%， HPLC法测定含量98.9%。
[0013] 实施例4琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备 向1000ml三口瓶中加入实施例1产品47.5g(0.1mol)，异丙醇280ml，升温回流溶解，搅 拌降温至10~25°C，搅拌2h，过滤，烘干即得到琥珀酸曲格列汀杂质C对照品42.9g，收率 90.1%，HPLC 法测定含量 99.3%。
[0014] 实施例5琥珀酸曲格列汀杂质C粗品的制备 在在反应釜中加入琥珀酸曲格列汀475g( lmol)，异丙醇2180mL，水200ml，搅拌溶淸。 升温至回流，反应50h，HPLC监控显示琥珀酸曲格列汀剩余0.1%以下，停止反应，减压浓缩 得琥珀酸曲格列汀杂质C粗品（类白色固体），HPLC法测定含量95.8%，收率99.2%。
[0015] 实施例6琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备 向1000ml三口瓶中加入实施例5产品47.5g(0.1mol)，乙醇(500ml)，升温回流溶解，搅 拌降温至10~25°C，搅拌2.5h，过滤，烘干即得到琥珀酸曲格列汀杂质C对照品44.3g，收率 93.2%，HPLC 法测定含量 99.6%。
[0016] 实施例7、琥珀酸曲格列汀杂质C粗品的制备 在反应釜中加入琥珀酸曲格列汀475g( lmol)，甲醇（2700mL)，搅拌溶淸。升温至回流 反应34h，HPLC监控显示琥珀酸曲格列汀剩余0.1%以下，停止反应，减压浓缩得琥琥珀酸曲 格列汀杂质C粗品（类白色固体），HPLC法测定含量95.6%，收率99.980%。
【主权项】
1. 一种琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于， 第一步：以琥珀酸曲格列汀为原料，以质子性溶剂为溶剂，回流制备琥珀酸曲格列汀 杂质C粗品； 第二步：将琥珀酸曲格列汀杂质C粗品精制得到合格的杂质C对照品。2. 权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于，第一步所述 质子性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。3. 权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于，第一步所述 质子性溶剂选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种与水的混合物。4. 权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于，第一步反应 时间为12h-50h。5. 权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于，第一步反应 时间为28-36h。6. 权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于，第二步溶剂 选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。7. 权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于，第二步溶剂 选自乙醇。8. 权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于，第一步所述 质子性溶剂选自水。
【文档编号】C07D401/12GK105949175SQ201610371989
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】丛日刚, 刘江, 夏克波, 刘春 , 姜晓军, 王海波, 李西贺
【申请人】威海迪素制药有限公司, 迪沙药业集团有限公司