布瑞哌唑类似物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及布瑞哌唑类似物的制备方法。所述制备方法操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、不对人体健康与环境产生危害、生产成本低、收率高、纯度好，适于大规模生产。
【专利说明】
布瑞脈唑类似物的制备方法
技术领域
[0001] 发明属于药物化学领域，具体涉及布瑞哌唑类似物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 布瑞哌唑（Brexpiprazole，代号：0PC_34712)是大塚制药株式会社研发的新一代 抗精神病候选药物，其作用于多个受体，是多巴胺D2受体部分激动剂（改善阳性和阴性症 状，认知障碍及抑郁症状），5-HT2A受体拮抗剂（改善阴性症状，认知功能障碍，抑郁症的症 状，失眠），a 1肾上腺素受体拮抗剂（改善精神分裂症阳性症状），5-羟色胺摄取/再摄取 抑制剂（改善抑郁症状）；同时，又是5-HT1A部分激动剂（抗焦虑和抗抑郁活性）和5-HT7 拮抗剂（体温，昼夜节律，学习和记忆，睡眠）。目前，在美国和欧洲进行作为辅助治疗重度 抑郁症（MDD)的III期临床试验；在美国，欧洲和日本进行治疗精神分裂症的III期临床试 验，同时，还在美国进行成人多动症的II期临床试验。
[0003] 1-取代-4-(苯并噻吩-4-基）-哌嗪（式V)是布瑞哌唑的重要中间体，式V化合 物经1~2步反应可得到布瑞哌唑或其关键中间体1-(苯并噻吩-4-基）-哌嗪（见反应 式1)。
[0004] 反应式1 :
[0006] 大塚制药株式会社在PCT申请W02006112464A1中公开了布瑞哌唑的制备路线，见 反应式2,该路线的难点在于第一步反应生成了不易分离的副产物，通过柱层析也不易得到 高纯度的中间体，从而影响了终产品布瑞哌唑的纯度和收率。
[0007] 反应式2 ：
[0008]
[0009] 随后，大塚制药株式会社在PCT申请W02013015456A1中公开了关键中间体1-(苯 并噻吩-4-基）-哌嗪的另一制备方法，见反应式3,该路线所用的试剂都比较昂贵，成本高， 对环境不友好且不适合工业化大生产。
[0010] 反应式3 ：
[0011]
[0012] 由于上述制备方法存在成本高，杂质多且不易分离等缺点，因此有必要寻找一条 经济、实用、环保的新路线，以提高工艺稳定性，降低成本、提高产品质量。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的是提供一种新的、操作简便、收率高、成本低、对环境友好、适合工业 化大规模生产的布瑞哌唑类似物的制备方法。
[0014] 本发明提供了一种合成通式（V)表示的化合物的方法，该方法通过以下反应式实 现：
酰基类氨基保护基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、卤代乙酰基、邻苯二甲 酰基）或烷氧羰基类氨基保护基（如叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基）；所 述卤代乙酰基为氟代乙酰基、溴代乙酰基、氯代乙酰基或碘代乙酰基；优选地，R为
甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰 基；X为氟、氯或溴；Y为氧或硫。
[0017] 该方法包括以下步骤：
[0018] (1)式（III)化合物在碱存在下发生水解反应，反应结束，用酸调节pH至酸性（优 选pH值小于5)，得到式（IV)化合物；
[0019] (2)由式（IV)化合物在碱存在下发生关环反应，反应结束，用酸调节pH至酸性 (优选pH值小于5)，得到式（V)化合物。
[0020] 在上述方法中，步骤（1)和步骤（2)中所用的碱分别选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳 酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸胺、氢氧化钠、氢氧化钾、 氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸 钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、乙二胺、尿素、硫脲、1，8-二氮杂 二环[5.4.0] 十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二（三甲基硅基）氨基钠中的一种或多 种；优选地，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、 醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡 啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、尿素、硫脲、1，8-二氮杂二环[5. 4.0] 十一碳-7-烯和二（三甲基 硅基）氨基钠中的一种或多种；
[0021] 步骤（1)和步骤（2)中所述的酸分别优选为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、氢溴酸、 氢碘酸、高氯酸、三氯乙酸或三氟乙酸。
[0022] 步骤⑴中和步骤⑵可以在溶剂中进行，所用的溶剂分别选自苯、甲苯、氯苯、 二甲苯、乙腈、2- 丁酮、丙酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲 基磷酰胺（HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、N，N-二乙基甲酰 胺、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙 硫醇、聚乙二醇、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、 环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种；优选地，所述溶剂选自苯、甲苯、 氯苯、二甲苯、乙腈、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺 (HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基 吡咯烷酮（NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种；
[0023] 步骤⑴中和步骤⑵中的反应温度为20~140°C，优选70~140°C ;反应时间 分别为〇. 5小时~36小时，优选0. 5小时~10小时；
[0024] 步骤（1)中所述式（III)化合物与碱的投料量的摩尔比为1 :1~1 :15,优选1 : 1 ~1 :5 ;
[0025] 步骤⑵中所述式（IV)化合物与碱的投料量的摩尔比为1 :1~1 :15,优选1 :1~ 1 :5〇
[0026] 本发明还提供了一种一锅法合成通式（V)表示的化合物或其盐的方法，即由式 (III)所示化合物在碱存在下生成式（IV)所示化合物的盐，不经分离，进一步反应生成式V 化合物的盐，用酸调节pH至酸性即可得到式V化合物，该方法通过以下反应式实现：
[0027]
[0028] 其中，R、X、Y的定义与如上对式（III)所示化合物的定义相同；M为Li、Na或K。
[0029] 在上述方法中，所用的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳 酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、 甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、 吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、乙二胺、尿素、硫脲、1，8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯、 4_二甲氨基吡啶和二（三甲基硅基）氨基钠中的一种或多种；优选地，所述碱选自叔丁醇 钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢 氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、尿 素、硫脲、1，8_二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和二（三甲基硅基）氨基钠中的一种或多 种；
[0030] 所述反应可以在溶剂中进行，所用的溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁 酮、丙酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺（HMPA)、 N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧 六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二 氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种；优选地，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺（HMPA)、N，N-二甲基 甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、乙 酸、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种；反应温度为20~140°C， 优选70~140°C ;反应时间为0. 5小时~36小时，优选0. 5小时~10小时；
[0031] 所述式（III)所示化合物与碱的投料量的摩尔比为1 :1~1 :15,优选1 :1~1 : 5〇
[0032] 在上述两种方法中，所述通式（III)表示的化合物可由式（I)所示化合物和式 (II)所示化合物经Knoevenagel缩合反应制备得到，反应式为：
[0033]
[0034] 其中，R、X、Y的定义与如上对式（III)化合物的定义相同。
[0035] 所述Knoevenagel缩合反应在催化剂存在下进行；所述催化剂选自碱或有机酸 盐；优选地，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、 醋酸钠、醋酸钾、醋酸胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、四丁基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾、 甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、 吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、乙二胺、尿素、硫脲、1，8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯、 4_二甲氨基吡啶和二（三甲基硅基）氨基钠中的一种或多种；更优选地，所述碱选自叔丁 醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、 氢氧化钾、氢氧化锂、四丁基氢氧化铵、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡啶、吡咯 烷、哌啶、三乙胺、尿素、硫脲、1，8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯和二（三甲基硅基） 氨基钠中的一种或多种；所述有机酸盐选自哌啶乙酸盐或哌啶苯甲酸盐；
[0036] 所述式⑴所示化合物与催化剂的摩尔比为1 :0. 01~1 :5,优选1 :0. 01~1 :3 ; 所述式（I)所示化合物与式（II)所示化合物的摩尔比为1 :1~1 :15,优选1 :1~1 :10， 最优选1 :1~1 :5 ;
[0037] 所述Knoevenagel缩合反应在有或无溶剂存在下进行；所述溶剂为选自苯、甲苯、 氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、 六甲基磷酰胺（HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、N，N-二乙基 甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二 醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正 己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种；优选地，所述溶剂为选自 苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲 基磷酰胺（HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、N，N-二乙基甲酰 胺、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或 多种；
[0038] 所述Knoevenagel缩合反应的反应温度为20~140°C，优选70~140°C ;
[0039] 所述Knoevenagel缩合反应的反应时间为0. 5小时~36小时，优选0. 5小时~10 小时。
[0040] 有益效果
[0041] 本发明的方法具有操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、安全、不 对人体健康与环境产生危害、生产成本低、产物收率高、纯度好等优点，可以经济、方便地用 于工业化生产。通过本发明的方法得到的布瑞哌唑类似物可以直接用于制备布瑞哌唑或其 关键中间体1-(苯并噻吩-4-基）-哌嗪。
【具体实施方式】
[0042] 以下通过具体实施例来进一步说明本发明。应理解，以下实施例仅用于说明本发 明而不用于限定本发明的范围。
[0043] 下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。
[0044] 参考例14-(3-氯-2-甲醛苯基-H-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
[0045]
[0046] 将 2-氯-6-氟苯甲醛（500mg, 3. 15mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯（646mg, 3. 47mmol) 溶解到N，N-二甲基甲酰胺（5mL)中，氮气保护下，室温下加入碳酸钾（2. 18g，15. 77mmol)， 混合物在80°C搅拌4小时，冷却过滤，加入水（20mL)，乙酸乙酯（3X5mL)萃取，无水硫酸钠 干燥，滤除干燥剂，浓缩得固体，用石油醚（50mL)打浆lh后，过滤得淡黄色固体（750mg，收 率 75 % )。iHNMRGOOMHz，CDC13) : S 10. 37(s，1H)，7. 40(t，1H)，7. 01(d，1H)，6. 99(d，1H)，3 .20 (m, 4H), 3. 00 (s, 4H), 1. 47 (s, 9H). ESI: [M+l]+= 325. 8〇
[0047] 实施例1 (Z) -4-(3-氯-2-((4-氧代-2-硫代噻唑烷-5-亚基）甲基）苯基） 哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
[0048]
[0049] 取4_(3_氯-2-甲醛苯基-1-)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（lg，3. lmmol)，加入罗丹 宁（433mg，3. 25mmol)和乙醇（10ml)，加入吡咯烷（llmg，0. 15mmol)，反应体系 85°C 加 热回流3小时，冷却至室温，浓缩溶剂，加入正庚烷打浆，得产物（1.2g，收率88% )。4 NMR (300MHz，CDC13) S 9. 94 (s，1H)，7. 94 (s，1H)，7. 31 (t，1H)，7. 15 (d，1H)，6. 98 (d，1H)，3. 5 7(t，4H), 2. 93(t，4H), 1. 47(s，9H). ESI: [M+l]+= 440. 0。
[0050] 实施例2 4- (2-羧基苯并噻吩-4-基）-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
[0052] 取实施例1的产物（lg，2. 28mmol)，加入30 %的氢氧化钠溶液（10ml)，反应体系 l〇〇°C加热回流24小时。冷却至室温，用盐酸调节体系pH至酸性，有大量固体析出，过滤， 烘干得到产品（577mg,收率 70 % )。4匪1? (400MHz, DMS0-d6) : S 7. 98 (s, 1H)，7. 64 (d, 1H)， 7. 42 (t, 1H), 6. 95 (d, 1H), 3. 53 (bs, 4H), 3. 035 (bs, 4H). ESI: [M-l] = 361. 1 〇
【主权项】
1. 一种合成通式（V)表示的化合物的方法，该方法通过W下反应式实现： 其中基类氨基保 护基（如甲酯基、乙酷基、丙酷基、苯甲酯基、面代乙酷基、邻苯二甲酯基）或 烧氧幾基类氨基保护基（如叔下氧幾基、节氧幾基、9 -巧甲氧幾基）；所述面 代乙酷基为氣代乙酷基、漠代乙酷基、氯代乙酷基或舰代乙酷基；优选地，R为甲酯基、乙酷基或叔下氧幾 基；X为氣、氯或漠；Y为氧或硫原子； 该方法包括W下步骤： 1) 式（III)表示的化合物在碱存在下发生水解反应，反应结束，用酸调节pH至酸性，得 到式（IV)表示的化合物； 2) 由式（IV)表示的化合物在碱存在下发生关环反应，反应结束，用酸调节pH至酸性， 得到式（V)表示的化合物。2. 根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1)和步骤2)中所用的碱分别选自叔下醇 钢、叔下醇钟、碳酸钢、碳酸钟、碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸飽、醋酸钢、醋酸钟、醋酸胺、氨氧 化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、氨化钢、氨化钟、甲醇钢、乙醇钢、氨基钢、氨基钟、二异丙基乙 胺、憐酸钟、憐酸钢、憐酸氨二钢、憐酸氨二钟、化晚、化咯烧、赃晚、=乙胺、乙二胺、尿素、硫 脈、1, 8-二氮杂二环[5. 4. 0] -|--碳-7-締、4-二甲氨基化晚和二（S甲基娃基）氨基钢中 的一种或多种；优选地，所述碱选自叔下醇钢、叔下醇钟、碳酸钢、碳酸钟、碳酸氨钢、碳酸氨 钟、碳酸飽、醋酸钢、醋酸钟、氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、氨化钢、甲醇钢、乙醇钢、二异 丙基乙胺、化晚、化咯烧、赃晚、S乙胺、尿素、硫脈、1,8-二氮杂二环[5.4.0] ^碳-7-締 和二甲基娃基）氨基钢中的一种或多种。3. 根据权利要求1所述的方法，步骤1)中和步骤2)在溶剂中进行，所用的溶剂分别 选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腊、2-下酬、丙酬、1,3-二甲基-2-咪挫嘟酬、二甲亚讽、二甲 基讽、环下讽、六甲基憐酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、 N-甲基化咯烧酬、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正下醇、叔下醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙 二醇、二氧六环、四乙二醇二甲酸、甲基叔下基酸、异丙酸、四氨巧喃、水、正己烧、环己烧、二 氯甲烧、二氯乙烧、氯仿和哇嘟中的一种或多种；优选地，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲 苯、乙腊、I，3-二甲基-2-咪挫嘟酬、二甲亚讽、二甲基讽、环下讽、六甲基憐酷胺、N，N-二甲 基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯烧酬、乙酸、甲醇、乙醇、异 丙醇、二氧六环、四氨巧喃和水中的一种或多种。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中和步骤2)中的反应溫度为 20~140°C，优选70~140°C ;反应时间为0. 5小时~36小时，优选0. 5小时~10小时； 步骤1)中所述式（III)表示的化合物与碱的投料量的摩尔比为1 :1~1 :15,优选1 : 1 ~1 :5 ; 步骤2)中所述式（IV)表示的化合物与碱的投料量的摩尔比为1 :1~1 :15,优选1 : 1 ~1:5。5. -种一锅法合成通式（V)表示的化合物或其盐的方法，即由式（III)表示的化合物 在碱存在下生成式（IV)表示的化合物的盐，不经分离，进一步反应生成式（V)表示的化合 物的盐，用酸调节抑至酸性即可得到式（V)表示的化合物，该方法通过W下反应式实现：其中，R、X、Y的定义如权利要求1所述；M为Li、化或K。6. 根据权利要求5中所述的方法，所用的碱选自叔下醇钢、叔下醇钟、碳酸钢、碳酸 钟、碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸飽、醋酸钢、醋酸钟、醋酸胺、氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、 氨化钢、氨化钟、甲醇钢、乙醇钢、氨基钢、氨基钟、二异丙基乙胺、憐酸钟、憐酸钢、憐酸氨二 钢、憐酸氨二钟、化晚、化咯烧、赃晚、S乙胺、乙二胺、尿素、硫脈、1，8-二氮杂二环[5. 4. 0] 十一碳-7-締、4-二甲氨基化晚和二甲基娃基）氨基钢中的一种或多种；优选地，所述 碱选自叔下醇钢、叔下醇钟、碳酸钢、碳酸钟、碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸飽、醋酸钢、醋酸钟、 氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、氨化钢、甲醇钢、乙醇钢、二异丙基乙胺、化晚、化咯烧、赃 晚、S乙胺、尿素、硫脈、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-締和二（S甲基娃基）氨基钢 中的一种或多种； 反应在溶剂中进行，所用的溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腊、2-下酬、丙酬、 1，3-二甲基-2-咪挫嘟酬、二甲亚讽、二甲基讽、环下讽、六甲基憐酷胺（HMPA)、N，N-二甲基 甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯烧酬、乙酸、甲醇、乙醇、正丙 醇、异丙醇、正下醇、叔下醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧六环、四乙二醇二甲酸、甲基叔 下基酸、异丙酸、四氨巧喃、水、正己烧、环己烧、二氯甲烧、二氯乙烧、氯仿和哇嘟中的一种 或多种；优选地，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腊、1,3-二甲基-2-咪挫嘟酬、二 甲亚讽、二甲基讽、环下讽、六甲基憐酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二 乙基甲酯胺、N-甲基化咯烧酬、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氨巧喃和水中的一种 或多种；反应溫度为20~140°C，优选70~140°C ;反应时间为0. 5小时~36小时，优选 0. 5小时~10小时； 所述式（III)所示化合物与碱的摩尔比为I :1~I :15,优选I :1~I :5。7. 根据权利要求1-6中任一项所述的方法，所述通式（III)表示的化合物由式（I)表 示的化合物和式（II)表示的化合物经Knoevenagel缩合反应制备得到，反应方程式为： O其中，R、X、Y的定义如权利要求1所述。8. 根据权利要求7所述的方法，所述Knoevenagel缩合反应在催化剂存在下进行；所 述催化剂选自碱或有机酸盐；优选地，所述碱选自叔下醇钢、叔下醇钟、碳酸钢、碳酸钟、碳 酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸飽、醋酸钢、醋酸钟、醋酸胺、氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、四下基 氨氧化锭、氨化钢、氨化钟、甲醇钢、乙醇钢、氨基钢、氨基钟、二异丙基乙胺、憐酸钟、憐酸 钢、憐酸氨二钢、憐酸氨二钟、化晚、化咯烧、赃晚、S乙胺、乙二胺、尿素、硫脈、1,8-二氮杂 二环[5.4.0]十一碳-7-締、4-二甲氨基化晚和二甲基娃基）氨基钢中的一种或多 种；更优选地，所述碱选自叔下醇钢、叔下醇钟、碳酸钢、碳酸钟、碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸 飽、醋酸钢、醋酸钟、氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化裡、四下基氨氧化锭、氨化钢、甲醇钢、乙醇 钢、二异丙基乙胺、化晚、化咯烧、赃晚、S乙胺、尿素、硫脈、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一 碳-7-締和二甲基娃基）氨基钢中的一种或多种；所述有机酸盐选自赃晚乙酸盐或赃 晚苯甲酸盐。9. 根据权利要求7所述的方法，所述（I)所示化合物与催化剂的摩尔比为1 :〇. Ol~ 1 :5,优选1 :0.0 l~1 :3 ;式（I)所示化合物与式（II)所示化合物的摩尔比为1 :1~1 : 15,优选1 :1~1 :10,最优选1 :1~1 :5。10. 根据权利要求7所述的方法，所述Knoevenagel缩合反应在有或无溶剂存在下进 行；所述溶剂为选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腊、2-下酬、丙酬、1,3-二甲基-2-咪挫嘟 酬、二甲亚讽、二甲基讽、环下讽、六甲基憐酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、 N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯烧酬、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正下醇、叔下醇、 乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧六环、四乙二醇二甲酸、甲基叔下基酸、异丙酸、四氨巧喃、 水、正己烧、环己烧、二氯甲烧、二氯乙烧、氯仿和哇嘟中的一种或多种；优选地，所述溶剂为 选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腊、1,3-二甲基-2-咪挫嘟酬、二甲亚讽、二甲基讽、环下讽、 六甲基憐酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基甲酯胺、N-甲基化咯 烧酬、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氨巧喃和水中的一种或多种； 所述Knoevenagel缩合反应的反应溫度为20~140°C，优选70~140°C ; 所述Knoevenagel缩合反应的反应时间为0. 5小时~36小时，优选0. 5小时~10小 时。
【文档编号】C07D333/70GK105985314SQ201510061026
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月5日
【发明人】张健, 田广辉
【申请人】苏州旺山旺水生物医药有限公司